Des combinaisons de plusieurs facteurs génétiques déterminent le risque et la gravité des symptômes.
Le trouble du spectre autistique (TSA) est appelé « spectre » parce que les caractéristiques cliniques du TSA vont de troubles sociaux légers chez certaines personnes à une déficience intellectuelle grave ou à l’épilepsie chez d’autres. Les études génétiques ont fourni des indices, identifiant les gènes associés au TSA, mais malgré la découverte de nombreuses pièces du puzzle, les scientifiques n’ont pas encore compris comment ils s’emboîtent tous et pourquoi il existe une telle variation dans les symptômes du TSA.
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Dans une nouvelle étude, publiée dans le numéro en ligne de Génétique naturelleune équipe internationale de scientifiques, dirigée par des chercheurs de la faculté de médecine de l’Université de Californie à San Diego, rapporte des progrès significatifs dans la compréhension de la manière dont les effets combinés de mutations rares et de variations génétiques courantes déterminent si un enfant développera un TSA.
« Nous savions que la génétique de l’autisme est complexe, mais nous n’avions pas vraiment une idée de la façon dont l’héritage génétique des variantes rares et courantes fonctionne dans les familles », a déclaré l’auteur principal de l’étude, Jonathan Sebat, Ph.D., professeur et chef. du Beyster Center for Molecular Genomics of Neuropsychiatric Diseases à l’UC San Diego School of Medicine.
Dans la dernière étude, l’équipe de Sebat a analysé les génomes de 37 375 individus de 11 213 familles dans lesquelles au moins un membre (enfant ou parent) avait été diagnostiqué avec un TSA. L’objectif était de déterminer comment des combinaisons de facteurs génétiques contribuent au risque et aux symptômes cliniques. Les chercheurs ont examiné divers facteurs, tels que de novo les mutations, qui sont de nouveaux changements génétiques qui se produisent pour la première fois chez un enfant ; variantes rares héritées des parents; et des scores polygéniques qui quantifient la charge génétique des variantes courantes de faible effet.
« Lorsque vous combinez tous les principaux facteurs que nous pouvons détecter dans un génome », a déclaré Sebat, « la valeur prédictive du séquençage de l’ADN fait plus que doubler par rapport au test d’une seule catégorie à la fois. La combinaison de mutations génétiques rares avec des scores polygéniques a le potentiel de rendre les tests génétiques plus précis.
Le sexe est un autre facteur majeur qui influence le risque d’autisme. Les hommes sont diagnostiqués avec un TSA dans un rapport de 4 pour 1 par rapport aux femmes. Dans la nouvelle étude, les auteurs ont montré que la plus faible prévalence de TSA chez les femmes est en partie due à un « effet protecteur féminin » dans lequel les femmes ont une plus grande tolérance au risque génétique que les hommes. Ils ont constaté que la charge génétique totale était plus élevée en moyenne chez les femmes que chez les hommes, à la fois chez les enfants atteints de TSA et chez leurs frères et sœurs au développement typique. « Les variantes rares et les scores polygéniques montrent des preuves d’un ‘effet protecteur féminin' », a déclaré Sebat, « Cela suggère que le ‘seuil de responsabilité’ pour l’autisme diffère selon le sexe, les femmes ayant un seuil plus élevé que les hommes. »
Les chercheurs ont également examiné les effets des facteurs génétiques sur une variété de comportements, y compris la communication sociale, les comportements répétitifs et la coordination motrice. Ils ont découvert que des facteurs génétiques influençaient la gravité des symptômes chez les enfants atteints de TSA et chez leurs frères et sœurs et parents au développement typique. Ils ont également constaté que différents facteurs étaient associés à différents symptômes. Les variantes rares et les scores polygéniques avaient une influence sur la communication sociale, mais seules les variantes rares avaient une influence sur la coordination motrice.
« Le spectre de la gravité des symptômes dans les TSA est attribuable à un spectre de risque génétique », a déclaré Sebat. « Les personnes qui répondent aux critères de diagnostic de l’autisme peuvent être à un extrême, mais ces types de facteurs de risque sont présents à des degrés divers chez chacun de nous. Nous sommes tous quelque part sur un continuum.
Enfin, les auteurs ont découvert que différents facteurs génétiques ont différents modèles d’expression génique dans le cerveau en développement. Les gènes impliqués par des variants rares étaient fortement enrichis dans les neurones du cerveau fœtal. En revanche, les gènes impliqués par des variants communs étaient plus largement exprimés et n’étaient pas considérablement enrichis dans des types de cellules spécifiques. Ces différences d’expression cérébrale peuvent en partie expliquer leurs associations avec différents traits.
Pris ensemble, ont écrit les auteurs, les différentes parties du spectre de l’autisme sont attribuables au fait que chaque individu possède sa propre combinaison unique de facteurs génétiques.
La source: UCSD
