Une nouvelle étude menée par un chercheur de la Jacobs School of Medicine and Biomedical Sciences de l’Université de Buffalo a des implications importantes pour le développement de futurs traitements de la maladie de Parkinson (MP). Ce trouble progressif du système nerveux affecte le mouvement et comprend souvent des tremblements.
Personne âgée physiquement active. Crédit image : StockSnapCC0 Domaine public
« Dans cette étude, nous trouvons une méthode pour différencier les cellules souches pluripotentes induites humaines (iPSC) des neurones dopaminergiques A9 (A9 DA), qui sont perdus dans la maladie de Parkinson », explique Jian Feng, Ph.D., professeur de physiologie et biophysique à la Jacobs School et l’auteur principal de l’article publié dans Psychiatrie moléculaire.
« Ces neurones sont des stimulateurs cardiaques qui déclenchent en permanence des potentiels d’action indépendamment des entrées excitatrices d’autres neurones », ajoute-t-il. « Leur propriété de stimulation est très importante pour leur fonction et sous-tend leur vulnérabilité dans la maladie de Parkinson. »
« Cette percée passionnante est une étape cruciale dans les efforts visant à mieux comprendre la maladie de Parkinson et comment la traiter », a déclaré Allison Brashear, MD, vice-présidente de l’UB pour les sciences de la santé et doyenne de la Jacobs School. « Jian Feng et son équipe sont félicités pour leur innovation et leur détermination. »
Feng explique qu’il existe de nombreux types différents de neurones dopaminergiques dans le cerveau humain, et que chaque type est responsable de différentes fonctions cérébrales.
Les neurones dopaminergiques nigraux, également connus sous le nom de neurones A9 DA, sont responsables du contrôle des mouvements volontaires. La perte de ces neurones provoque les symptômes moteurs de la maladie de Parkinson, dit-il.
« Les scientifiques se sont efforcés de générer ces neurones à partir de cellules souches pluripotentes humaines pour étudier la maladie de Parkinson et développer de meilleures thérapies », a déclaré Feng. « Nous avons réussi à fabriquer des neurones dopaminergiques A9 à partir de cellules souches pluripotentes humaines induites. Nous pouvons maintenant générer ces neurones à partir de n’importe quel patient parkinsonien pour étudier sa maladie.
Feng note que les neurones A9 DA sont probablement les plus grandes cellules du corps humain. Leur volume est d’environ quatre fois le volume d’un œuf humain mature.
«Leurs vastes branches d’axones contribuent à plus de 99% du volume. La longueur totale des branches axonales d’un seul neurone A9 DA est d’environ 4,5 mètres », dit-il. « La cellule est comme le système d’approvisionnement en eau d’une ville, avec une usine relativement petite et des centaines de kilomètres de conduites d’eau allant à chaque bâtiment. »
En plus de leur morphologie unique, les neurones A9 DA sont des stimulateurs cardiaques – ils déclenchent des potentiels d’action en continu indépendamment de l’entrée synaptique.
« Ils dépendent des canaux Ca2+ pour maintenir les activités de stimulation. Ainsi, les cellules doivent faire face à beaucoup de stress dû à la manipulation du Ca2+ et de la dopamine », explique Feng. « Ces caractéristiques uniques des neurones A9 DA les rendent vulnérables. De nombreux efforts sont déployés pour comprendre ces vulnérabilités, dans l’espoir de trouver un moyen d’arrêter ou de prévenir leur perte dans la maladie de Parkinson.
« La stimulation cardiaque est une caractéristique importante et une vulnérabilité des neurones A9 DA. Maintenant que nous pouvons générer des stimulateurs cardiaques A9 DA à partir de n’importe quel patient, nous pouvons utiliser ces neurones pour dépister les composés susceptibles de protéger leur perte dans la MP », note Feng. « Il est également possible de tester si ces cellules sont un meilleur candidat pour la thérapie de transplantation de la maladie de Parkinson. »
Pour différencier les iPSC humains des neurones A9 DA, les chercheurs ont tenté d’imiter ce qui se passe dans le développement embryonnaire, dans lequel les cellules sécrètent des protéines appelées morphogènes pour se signaler mutuellement leur position et leur destin corrects dans l’embryon.
Feng note que les neurones A9 DA sont dans la partie centrale du mésencéphale en développement.
« Ainsi, nous différencions les iPSC humains en trois étapes, chacune avec des produits chimiques différents pour imiter le processus de développement », dit-il. « Le défi consiste à identifier la concentration, la durée et la fenêtre de traitement correctes de chaque produit chimique. »
« La combinaison de ce travail minutieux, qui est basé sur des travaux antérieurs de nombreux autres dans le domaine, nous permet de générer des neurones A9 DA », ajoute Feng.
Feng souligne plusieurs obstacles à l’étude de la maladie de Parkinson, mais des progrès significatifs sont en cours.
« Il n’existe aucun test de diagnostic objectif de la maladie de Parkinson, et lorsque les symptômes cliniques diagnostiquent la MP, il est déjà trop tard. La perte de neurones DA nigraux dure déjà depuis au moins une décennie », dit-il.
« Il n’y avait auparavant aucun moyen de fabriquer des neurones dopaminergiques humains à partir d’un patient atteint de MP, nous pouvions donc étudier ces neurones pour découvrir ce qui ne va pas. »
Les scientifiques utilisent des modèles animaux et des lignées cellulaires humaines pour étudier la maladie de Parkinson. Pourtant, ces systèmes sont inadéquats dans leur capacité à refléter la situation dans les neurones DA nigras humains, dit Feng.
« Juste au cours des 15 dernières années, la recherche sur la MP a été transformée par la capacité de fabriquer des neurones dopaminergiques spécifiques au patient qui sont de plus en plus similaires à leurs homologues dans le cerveau d’un patient atteint de MP. »
La source: Université d’État de New York à Buffalo
