Le nouveau rôle de l’oxyde nitrique dans le traitement de l’asthme et d’autres maladies obstructives des voies respiratoires détaillé par l’équipe des hôpitaux universitaires et de l’université Case Western Reserve
Crédit image : Alan Levine via Wikimédia (CC BY 2.0)
De nombreux traitements contre l’asthme et d’autres maladies pulmonaires obstructives ciblent le β2-récepteur adrénergique (β2AR), un récepteur couplé aux protéines G (GPCR) qui favorise rapidement la relaxation des voies respiratoires lorsqu’il est stimulé. Pourtant, la surutilisation de ces agents est associée à des effets néfastes sur la santé, y compris la mort, ce qui a limité leur utilité en tant que thérapies de première ligne.
Maintenant, une étude sur un modèle de souris publiée dans le numéro de Cellule moléculairedes chercheurs de l’Université Case Western Reserve et des hôpitaux universitaires (UH), identifie une nouvelle stratégie pour isoler les effets bénéfiques de β2Stimulation AR. Cela suggère une nouvelle approche thérapeutique des maladies des voies respiratoires et de nombreuses autres conditions impliquant la fonction aberrante des RCPG.
« Non seulement le β2-récepteur adrénergique le pilier pour garder les voies respiratoires ouvertes, il est souvent étudié comme un prototype du fonctionnement des GPCR, qui constituent les cibles de 50% de tous les médicaments », a expliqué Jonathan S. Stamler, professeur de médecine et de biochimie à la Case Western Reserve University School of Medicine, président du Harrington Discovery Institute à l’UH, et Robert S. et Sylvia K. Reitman Family Foundation Distinguished Professor of Cardiovascular Innovation.
« Notre découverte met en évidence un avantage évident pour l’asthme et illustre ce à quoi s’attendre dans la réglementation GPCR. Cela ouvre la voie à une recherche à grande échelle pour maximiser les avantages thérapeutiques des RCPG. »
Tous les GPCR, y compris le β2AR, fonctionnent via une boucle de rétroaction dans laquelle les mêmes molécules que les récepteurs aident à générer peuvent revenir en arrière et désactiver les récepteurs ou les inactiver. Dans la nouvelle étude, l’équipe de recherche révèle que l’oxyde nitrique est une molécule clé dans la boucle de rétroaction β2AR, montrant que la production d’oxyde nitrique après β2La stimulation AR médie la relaxation des voies respiratoires. Pourtant, la surproduction de la molécule inactive également β2AR, entraînant une bronchoconstriction.
« Si vous empêchez cette rétroaction, vous vous retrouvez avec un puissant relaxant des voies respiratoires qui, auparavant, n’était pas considéré comme si important dans la relaxation des voies respiratoires », a déclaré Stamler.
L’étude démontre également que les souris porteuses d’une mutation spécifique dans le β2Le gène AR qui empêche l’oxyde nitrique de se lier au récepteur et de l’inactiver est résistant à la bronchoconstriction, à l’inflammation et à l’asthme.
D’autres récepteurs GPCR montrés dans l’étude comme étant régulés par la modification des protéines à base d’oxyde nitrique comprennent le β1 récepteur adrénergique et le récepteur 1 de l’angiotensine II.
« L’oxyde nitrique devrait être considéré comme un nouvel acteur clé dans le fonctionnement de cette classe de récepteurs », a ajouté Stamler. « Il est responsable à la fois des effets bénéfiques des récepteurs et de leur désactivation. Et si vous pouvez comprendre comment ils sont désactivés – comment cet oxyde nitrique apparaît sur le récepteur – et que vous pouvez bloquer cela, vous vous retrouverez avec une nouvelle voie pour ouvrir les voies respiratoires. La prochaine étape de notre recherche se concentrera sur l’exploitation thérapeutique de cette nouvelle voie.
La source: Université Case Western Reserve
