Le virus COVID-19 recèle quelques mystères. Les scientifiques restent dans l’obscurité sur les aspects de la façon dont il fusionne et pénètre dans la cellule hôte; comment il s’assemble; et comment il sort de la cellule hôte.
La modélisation informatique combinée à des données expérimentales fournit des informations sur ces comportements. Mais la modélisation sur des échelles de temps significatives du virus SRAS-CoV-2 à l’origine de la pandémie a jusqu’à présent été limitée à ses éléments comme la protéine de pointe, une cible pour la série actuelle de vaccins.
Un modèle multi-échelle du virion SARS-CoV-2 complet a été développé pour la première fois à l’aide de supercalculateurs. Le modèle offre aux scientifiques le potentiel de nouvelles façons d’exploiter les vulnérabilités du virus. Les vues extérieure (L) et intérieure (R) montrent les trimères de protéines de pointe (sarcelle), les sites de glycosylation (noir), les protéines membranaires (bleu) et les canaux ioniques de l’enveloppe pentamérique (orange). Crédit d’image: Gregory Voth, Université de Chicago
Un nouveau modèle multi-échelle à gros grains du virion complet du SRAS-CoV-2, de son matériel génétique de base et de sa coquille de virion, a été développé pour la première fois à l’aide de supercalculateurs. Le modèle offre aux scientifiques le potentiel de nouvelles façons d’exploiter les vulnérabilités du virus.
«Nous voulions comprendre comment le SRAS-CoV-2 fonctionne de manière holistique en tant que particule entière», a déclaré Grégory Voth, professeur de service distingué Haig P. Papazian à l’Université de Chicago. Voth est l’auteur correspondant du étudier qui a développé le premier modèle de virus complet, publié en novembre 2020 dans le Biophysical Journal.
« Nous avons développé un modèle ascendant à gros grains », a déclaré Voth, « où nous avons pris des informations de simulations de dynamique moléculaire au niveau atomistique et d’expériences. » Il a expliqué qu’un modèle à gros grains ne résout que des groupes d’atomes, par rapport aux simulations de tous les atomes, où chaque interaction atomique est résolue. «Si vous faites bien cela, ce qui est toujours un défi, vous conservez la physique dans le modèle.»
Modèles à gros grains des protéines structurales du SRAS-CoV-2. Trimère de protéine de pointe, protéine d’enveloppe pentamérique, protéine de dimère de membrane et protéine de nucléocapside (de gauche à droite). Crédit d’image: Gregory Voth, Université de Chicago
Les premiers résultats de l’étude montrent comment les protéines de pointe à la surface du virus se déplacent en coopération.
« Ils ne se déplacent pas indépendamment comme un tas de mouvements aléatoires et non corrélés », a déclaré Voth. « Ils travaillent ensemble. »
Ce mouvement coopératif des protéines de pointe est informatif de la façon dont le coronavirus explore et détecte les récepteurs ACE2 d’une cellule hôte potentielle.
«Le document que nous avons publié montre les débuts de la corrélation entre les modes de mouvement des protéines de pointe», a déclaré Voth. Il a ajouté que les pointes sont couplées les unes aux autres. Lorsqu’une protéine se déplace, une autre se déplace également en réponse.
«Le but ultime du modèle serait, dans un premier temps, d’étudier les attractions initiales des virions et les interactions avec les récepteurs ACE2 sur les cellules et de comprendre les origines de cette attraction et comment ces protéines travaillent ensemble pour passer au processus de fusion du virus. », A déclaré Voth.
(Animation) Simulation de la dynamique moléculaire à gros grains du virion SARS-CoV-2 à l’aide de LAMMPS pour des pas de temps de 10 × 106 CG. Crédit d’image: Gregory Voth, Université de Chicago
Voth et son groupe ont développé modélisation à gros grains méthodes sur des virus tels que le VIH et la grippe depuis plus de 20 ans. Ils «grossissent» les données pour les rendre plus simples et plus traitables par le calcul, tout en restant fidèles à la dynamique du système.
«L’avantage du modèle à gros grains est qu’il peut être des centaines à des milliers de fois plus efficace en termes de calcul que le modèle tout atome», a expliqué Voth. Les économies de calcul ont permis à l’équipe de construire un modèle beaucoup plus grand du coronavirus que jamais auparavant, à des échelles de temps plus longues que ce qui a été fait avec les modèles tous atomes.
«Ce qui vous reste, ce sont les mouvements collectifs beaucoup plus lents. Les effets des mouvements de fréquence plus élevée, tous atomes, sont intégrés dans ces interactions si vous le faites bien. C’est l’idée du grain grossier systématique. »
Le modèle holistique développé par Voth a commencé avec des modèles atomiques des quatre principaux éléments structurels du virion SARS-CoV-2: le pic, la membrane, la nucléocapside et les protéines d’enveloppe. Ces modèles atomiques ont ensuite été simulés et simplifiés pour générer le modèle complet à grain de parcours.
Les simulations de la dynamique moléculaire de tous les atomes du composant de protéine de pointe du système virion, environ 1,7 million d’atomes, ont été générées par le co-auteur de l’étude Rommie Amaro, professeur de chimie et de biochimie à l’Université de Californie à San Diego.
«Leur modèle ingère essentiellement nos données, et il peut tirer des leçons des données que nous avons à ces échelles plus détaillées, puis aller au-delà de notre objectif», a déclaré Amaro. «Cette méthode développée par Voth nous permettra, ainsi qu’à d’autres, de simuler sur les plus longues échelles de temps nécessaires pour simuler réellement le virus infectant une cellule.»
(Animation) Mode de mouvement du virion SRAS-CoV-2 le long du mode propre à variance la plus élevée, qui correspond à des mouvements d’écartement dans le domaine S1-S2 de la protéine de pointe. Crédit d’image: Gregory Voth, Université de Chicago
Amaro a élaboré sur le comportement observé à partir des simulations à gros grains des protéines de pointe.
«Ce qu’il a vu très clairement, c’est le début de la dissociation de la sous-unité S1 du pic. Toute la partie supérieure de la pointe se décolle pendant la fusion », a déclaré Amaro.
L’une des premières étapes de la fusion virale avec la cellule hôte est cette dissociation, où elle se lie au récepteur ACE2 de la cellule hôte.
«Les plus grands mouvements d’ouverture S1 qu’ils ont vus avec ce modèle à gros grains étaient quelque chose que nous n’avions pas encore vu dans la dynamique moléculaire de tous les atomes, et en fait, il serait très difficile pour nous de voir», a déclaré Amaro. «C’est un élément essentiel de la fonction de cette protéine et du processus d’infection par la cellule hôte. C’était une découverte intéressante.
Voth et son équipe ont utilisé les informations dynamiques de tous les atomes sur les états ouvert et fermé de la protéine de pointe générée par le laboratoire Amaro sur le Frontera supercalculateur, ainsi que d’autres données. Le système Frontera financé par la National Science Foundation (NSF) est exploité par le Texas Advanced Computing Center (TACC) de l’Université du Texas à Austin.
«Frontera a montré à quel point il est important pour ces études sur le virus, à plusieurs échelles. Il était essentiel au niveau atomique de comprendre la dynamique sous-jacente du pic avec tous ses atomes. Il y a encore beaucoup à apprendre là-bas. Mais maintenant, ces informations peuvent être utilisées une deuxième fois pour développer de nouvelles méthodes qui nous permettent d’aller plus loin et plus loin, comme la méthode du gros grain », a déclaré Amaro.
«Frontera a été particulièrement utile pour fournir les données de dynamique moléculaire au niveau atomistique pour alimenter ce modèle. C’est très précieux », a déclaré Voth.
Le groupe Voth a initialement utilisé le Midway2 cluster informatique au Research Computing Center de l’Université de Chicago pour développer le modèle à gros grains.
Les simulations de tous les atomes des protéines de membrane et d’enveloppe ont été générées sur Anton 2 système. Exploité par le Pittsburgh Supercomputing Center (PSC) avec le soutien des National Institutes of Health, Anton 2 est un supercalculateur spécialisé pour les simulations de dynamique moléculaire développé et fourni gratuitement par DE Shaw Research.
«Frontera et Anton 2 ont fourni les principales données d’entrée au niveau moléculaire dans ce modèle», a déclaré Voth.
« Une chose vraiment fantastique à propos de Frontera et de ces types de méthodes est que nous pouvons donner aux gens des vues beaucoup plus précises sur la façon dont ces virus se déplacent et effectuent leur travail », a déclaré Amaro.
«Certaines parties du virus sont invisibles même à expérimenter», a-t-elle poursuivi. «Et grâce à ces types de méthodes que nous utilisons sur Frontera, nous pouvons donner aux scientifiques les premières vues importantes de ce à quoi ces systèmes ressemblent vraiment avec toute leur complexité et comment ils interagissent avec des anticorps ou des médicaments ou avec des parties de l’hôte. cellule. »
Le type d’informations que Frontera fournit aux chercheurs aide à comprendre les mécanismes de base de l’infection virale. Il est également utile pour la conception de médicaments plus sûrs et meilleurs pour traiter la maladie et la prévenir, a ajouté Amaro.
A déclaré Voth: «Une chose qui nous préoccupe actuellement, ce sont les variantes du SRAS-CoV-2 au Royaume-Uni et en Afrique du Sud. Vraisemblablement, avec une plate-forme de calcul comme celle que nous avons développée ici, nous pouvons rapidement évaluer ces variances, qui sont des changements des acides aminés. Nous pouvons, espérons-le, comprendre assez rapidement les changements que ces mutations provoquent sur le virus et ensuite, espérons-le, aider à la conception de nouveaux vaccins modifiés à l’avenir. »
L’étude, «Un modèle multi-échelle à gros grains du virion du SRAS-CoV-2», a été publiée le 27 novembre 2020 dans le Biophysical Journal. Les co-auteurs de l’étude sont Alvin Yu, Alexander J. Pak, Peng He, Viviana Monje-Galvan, Gregory A. Voth de l’Université de Chicago; et Lorenzo Casalino, Zied Gaieb, Abigail C. Dommer et Rommie E. Amaro de l’Université de Californie à San Diego.
Le financement a été fourni par la NSF via la subvention NSF RAPID CHE-2029092, NSF RAPID MCB-2032054, l’Institut national des sciences médicales générales des National Institutes of Health via la subvention R01 GM063796, les National Institutes of Health GM132826 et un UC San Diego Moore. Subvention de démarrage du Centre du cancer 2020 SARS-COV-2.
Les ressources informatiques ont été fournies par le Research Computing Center de l’Université de Chicago, Frontera au Texas Advanced Computer Center, financé par la subvention NSF (OAC-1818253), et le Pittsburgh Supercomputing Center (PSC) via la machine Anton 2. Le temps consacré à l’ordinateur Anton 2 a été alloué par le consortium COVID-19 HPC et fourni par le PSC via la subvention R01GM116961 des National Institutes of Health. La machine Anton 2 de PSC a été généreusement mise à disposition par DE Shaw Research. »
Écrit par Jorge Salazar
La source: TACC
