La supplémentation en nicotinamide riboside à partir de la mi-vie ralentit l'ostéoporose chez la souris

Dans l’article en libre accès d’aujourd’hui, les chercheurs rapportent qu’une supplémentation à long terme avec nicotinamide riboside chez la souris, à partir de la quarantaine et jusqu’à la vieillesse, ralentit le rythme de l’ostéoporose. le matrice extracellulaire du tissu osseux est constamment remodelé au fil du temps, décomposé par ostéoclastes et construit par ostéoblastes. L’ostéoporose est causée par un déséquilibre croissant entre ces deux processus qui favorise la destruction plutôt que la création. Les os perdent de la masse et deviennent cassants en conséquence, devenant finalement un problème de santé sérieux.

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De nombreux mécanismes sont proposés pour contribuer à l’ostéoporose. Inflammation chronique, par example, modifie le comportement des cellules osseuses de manière à favoriser l’activité des ostéoclastes. Les cellules sénescentes s’accumulent avec l’âge et sont à l’origine de nombreux signaux inflammatoires. Détruire sélectivement les cellules sénescentes via traitements sénolytiques a été montré pour inverser l’ostéoporose dans une certaine mesure. Un autre mécanisme connexe implique la formation de produits finaux de glycation avancée (AGE) qui réticulent les protéines de la matrice. On pense également que être lié à l’inflammation chronique du vieillissement.

De pertinence pour les matériaux de recherche d’aujourd’hui, dysfonctionnement mitochondrial est aussi impliqué dans le développement de l’ostéoporose, via ses effets sur cell développement et activités. Mitochondries sont les centrales électriques de la cellule, et lorsque la fourniture de molécules de stockage d’énergie chimique créé par les mitochondries est diminué, presque tous les processus cellulaires souffrent d’une manière ou d’une autre.

Au cours des dernières années, perte de NAD + a été identifiée comme l’une des causes immédiates de ce problème, ce qui est un élément important des moteurs chimiques qui fonctionnent à l’intérieur des mitochondries. Les niveaux de NAD + diminuent avec l’âge, pour des raisons qui sont loin d’être pleinement explorées. Diverses approches de la régulation à la hausse du NAD + ont été évaluées chez des souris et des essais humains, principalement une supplémentation avec des composés dérivés de vitamine B3 comme le nicotinamide riboside. Les résultats chez l’homme ont globalement été mélangés au mieux. Néanmoins, des résultats comme celui-ci continuent de s’accumuler chez la souris.

Une diminution du NAD + contribue à la perte d’ostéoprogéniteurs et de masse osseuse avec le vieillissement

Nous montrons ici que la supplémentation en NAD + par le précurseur du NAD + nicotinamide riboside (NR) peut restaurer un nombre de jeunes ostéoprogéniteur cellules et atténuent le vieillissement du squelette chez les souris femelles. Ceux-ci, ainsi que les résultats selon lesquels les niveaux de NAD + diminuent avec l’âge chez les ostéoblastes progéniteurs, suggèrent fortement que le NAD + est une cible majeure du vieillissement des cellules ostéoblastiques. Une diminution du NAD + a également été observée dans la moelle osseuse cellules stromales à partir de 15 mois par rapport aux souris de 1 mois. En accord avec nos résultats, l’administration à long terme de NMN a augmenté densité minérale osseuse chez le mâle C57BL / 6 souris. En revanche, l’administration de NMN à des souris de 12 mois pendant seulement 3 mois n’était pas suffisante pour modifier la masse osseuse.

Nous avons également constaté que les niveaux de protéines de Nampt dans les cellules ostéoblastiques de vieilles souris étaient plus faibles que dans les cellules de jeunes souris. Ceux-ci ainsi que les résultats que la suppression de Nampt dans mésenchymateux Les cellules de la lignée sont suffisantes pour diminuer la masse osseuse soutiennent la prémisse que la diminution liée à l’âge du NAD + dans les progéniteurs d’ostéoblastes atténue la formation osseuse. Un soutien supplémentaire est fourni par la preuve que l’administration de NR augmente le nombre d’ostéoprogéniteurs et la surface de minéralisation chez les souris vieillissantes. Dans les tissus tels que les muscles et l’intestin, les cellules progénitrices sont des cibles essentielles des effets anti-âge de NR. Néanmoins, la nature systémique du traitement NR empêche de conclure définitivement sur les cellules cibles responsables des effets bénéfiques sur le squelette.

Nous et d’autres avons montré que les ostéoprogéniteurs de vieux humains ou de souris présentent des marqueurs de sénescence cellulaire. L’élimination des cellules sénescentes via des manipulations génétiques ou pharmacologiques augmente la masse osseuse chez les souris âgées, ce qui suggère que la sénescence cellulaire contribue au vieillissement du squelette46. Nos découvertes actuelles selon lesquelles l’administration de NR diminue les marqueurs de la sénescence dans les progéniteurs d’ostéoblastes de vieilles souris étayent fortement l’affirmation selon laquelle une diminution du NAD + est un contributeur majeur à la sénescence des cellules osseuses associée à l’âge. Cette affirmation est en outre étayée par la preuve qu’une diminution du NAD + exacerbe la sénescence réplicative dans le stroma dérivé de la moelle osseuse cultures cellulaires. L’administration de NR atténue également la sénescence cellulaire dans le cerveau et la peau des souris âgées. Fait intéressant, dans macrophages et cellules endotheliales Cd38 expression peut être induite par des facteurs associés à la phénotype sécrétoire associé à la sénescence (SASP), suggérant que la sénescence cellulaire renforce le déclin du NAD +.

Sur la base des résultats du présent travail, nous proposons que les défauts intrinsèques dans les progéniteurs d’ostéoblastes qui provoquent une diminution de NAD + contribuent à la diminution liée à l’âge de la formation osseuse et de la masse osseuse. La réplétion de NAD + par des précurseurs tels que NR peut donc représenter une approche thérapeutique de l’ostéoporose associée à l’âge comme elle le fait pour d’autres pathologies liées à l’âge.