La maladie, également connue sous le nom d’AKU, empêche la dégradation d’un produit chimique appelé acide homogentisique dans le corps. Les reins aident à éliminer ce produit chimique et à s’en débarrasser par l’urine. Lorsqu’il est exposé à l’air, il devient noir et c’est ainsi que les parents repèrent généralement le premier signe de la maladie chez les enfants.
Cependant, une partie de l’acide homogentisique reste dans le corps et s’accumule lentement au fil du temps. Cela commence à causer des dommages dans les zones qu’il accumule, telles que le cartilage et les valves cardiaques.
« Des symptômes similaires apparaissent chez la plupart des patients, avec des problèmes de colonne vertébrale dans la vingtaine ou la trentaine, puis une grave détérioration des articulations pendant la trentaine, la quarantaine et la cinquantaine, puis des problèmes cardiaques dans la cinquantaine et plus tard », a déclaré Nick Sireau, PDG de la Société AKU au Royaume-Uni.
Sireau a deux fils atteints d’AKU, ce qui a suscité son intérêt pour la maladie. AKU affecte environ une personne sur un million, qui ont chacune deux copies défectueuses d’un gène appelé HGD. Cela signifie que les fils de Sireau ont hérité des gènes HGD défectueux de lui et de leur mère, tous deux porteurs génétiques sans symptômes.
«Nous avons eu beaucoup de chance car ils ont été diagnostiqués à la naissance. Notre aîné a 20 ans et notre autre fils 17 ans », a déclaré Sireau. «Les seuls symptômes qu’ils ont vraiment eus sont l’urine qui devient rouge-noir.
«Pour nous, les parents, cela a évidemment eu beaucoup plus d’impact, car cela fait maintenant 17 ans que je travaille là-dessus. C’est devenu mon travail.
alléchant
La société AKU a aidé à financer la recherche sur la maladie, car aucun traitement n’était disponible. De nombreux patients ont besoin d’une chirurgie de remplacement des articulations et des valves cardiaques à mesure que les symptômes progressent. Cependant, la promesse d’un nouveau traitement est restée à l’horizon depuis près de deux décennies, dit Sireau.
«Lorsque mon premier fils a été diagnostiqué, nous sommes allés à Great Ormond Street (un hôpital pour enfants à Londres, au Royaume-Uni) et avons eu une réunion avec un consultant qui a dit qu’il n’y avait vraiment pas grand-chose à faire, mais qu’il y avait le potentiel d’un traitement dans les 10 prochaines années environ, mais qu’il s’agissait d’un stade très, très précoce. C’est à ce moment-là que nous avons entendu parler de la nitisinone et que les National Institutes of Health d’Amérique commençaient à l’examiner pour l’AKU.
La nitisinone est un médicament déjà utilisé pour une autre maladie appelée HT-1 et les scientifiques ont pensé qu’il pourrait également aider avec l’AKU. Malheureusement, l’essai du NIH n’a pas été concluant, de sorte que la Food and Drug Administration des États-Unis n’a pas approuvé le médicament pour l’AKU.
« Si vous avez un essai échoué, il est difficile de trouver un bailleur de fonds pour un autre essai clinique dans une maladie ultra-rare car il n’y a pas beaucoup d’argent qui circule », a déclaré le professeur Lakshminarayan Ranganath, spécialiste de l’AKU au Royal Liverpool University Hospital à la Grande-Bretagne.
Cependant, le professeur Ranganath était convaincu que le médicament fonctionnerait ; il avait juste besoin d’être testé plus rigoureusement. L’essai du NIH n’avait essayé le médicament que chez 20 personnes avec une faible dose et avait basé les résultats sur des changements dans la flexibilité de la hanche, qu’il dit « nous pensions que c’était naïf et inapproprié pour une maladie multisystémique complexe, qui progresse très lentement ». ‘
En collaboration avec des experts de l’AKU de plusieurs pays européens, le professeur Ranganath a coordonné le DévelopperAKURE étude, qui comprenait trois épreuves pour tester la nitisinone à différentes doses et à différents âges.
Les essais se sont terminés en janvier 2019 et ont montré que le médicament pourrait réduire l’acide homogentisique dans l’urine et le corps de 99%. « Je n’ai jamais rien vu d’aussi efficace en médecine que la nitisinone », a déclaré le professeur Ranganath.
Sur la base des résultats de l’essai, l’Agence européenne des médicaments (EMA) nitisinone approuvée en septembre 2020.
« Les patients sont ravis », a déclaré Sireau. «Les gens ressentent une réduction de la douleur et ils sentent que l’évolution de leur AKU ralentit. Les patients disent vraiment que cela fait une grande différence.
Réaffectation
L’utilisation de médicaments existants pour différentes affections est connue sous le nom de réorientation et offre de nombreuses promesses pour le traitement des maladies rares. Comme ils ont déjà fait l’objet de tests approfondis en termes de sécurité et d’effets secondaires, ces médicaments peuvent être accélérés tout au long des premières étapes de développement. Cependant, les grands essais cliniques coûteux nécessaires pour montrer leur efficacité restent le plus grand défi.
« Il y a des problèmes concernant les incitations avec les entreprises qui produisent ces médicaments, en particulier lorsque ces médicaments ne sont déjà plus brevetés », a déclaré le Dr Lucia Monaco, présidente de la Consortium international de recherche sur les maladies rares. « Il pourrait y avoir un intérêt très limité à faire (un essai clinique) pour un médicament qui a peut-être déjà produit un retour sur investissement, et il n’est pas nécessaire d’investir davantage. »
L’essai DevelopAKURE s’est associé à SOBI, la société pharmaceutique qui détenait le brevet de la nitisinone. Le droit de SOBI de commercialiser exclusivement la nitisinone a expiré en 2017, à mi-chemin de l’essai, ce qui signifiait que toute entreprise pouvait fabriquer une version générique.
« Si vous vous mettez à leur place, il est très peu attrayant de développer un médicament en sachant que vous n’allez pas en récolter les bénéfices directs », a déclaré le professeur Ranganath.
Cependant, avec l’aide de l’AKU Society, la SOBI a été persuadée de fournir le médicament gratuitement pour l’essai. Peut-être plus important encore, ils ont également offert leur expertise pour faire approuver le médicament par l’EMA.
«Nous n’avions pas l’expertise scientifique et technique en interne pour soumettre une demande d’EMA», a déclaré le professeur Ranganath. « Je pense que le rôle d’une société pharmaceutique est assez important ici et nous avons eu de la chance de cette façon. »
«C’est là que vous obtenez ce fossé entre les compétences d’un milieu universitaire et les compétences d’une entreprise», a déclaré le Dr Monaco.
Le Consortium international de recherche sur les maladies rares s’est fixé pour objectif d’obtenir 1 000 nouveaux traitements pour les maladies rares approuvés d’ici 2027. Le Dr Monaco affirme que la réaffectation jouera un rôle important dans l’atteinte de cet objectif, malgré les défis à surmonter avec la collaboration entre les universités et l’industrie.
« Je pense que l’histoire de l’AKU est exemplaire. Je pense que le rôle des patients et des familles des patients est crucial, car ils sont les plus motivés pour stimuler ce parcours et ils peuvent vraiment être la clé du succès.’
