Des variations dans la région 16p11.2 du génome sont associées aux troubles du spectre autistique. Alors que les personnes atteintes de délétions génétiques dans cette région ont des têtes plus grosses (macrocéphalie) et les personnes atteintes de duplications génétiques ont des têtes plus petites (microcéphalie), les deux types de variation affectent le développement et la fonction du cerveau.
Pour étudier les effets de ces variations et rechercher des moyens de minimiser leur impact, les chercheurs de la faculté de médecine de l’Université de Californie à San Diego utilisent des organoïdes cérébraux – de minuscules modèles cellulaires 3D générés en laboratoire à partir de personnes présentant des variations 16p11.2.
Les organoïdes, décrits dans un article publié dans Psychiatrie Moléculaire, a imité les différences de taille du cerveau observées chez les personnes. Ils ont également révélé de nouvelles informations sur les mécanismes moléculaires qui fonctionnent mal lorsque la région 16p11.2 du génome est perturbée, offrant de nouvelles opportunités pour une intervention thérapeutique potentielle.
Des variations dans la région 16p11.2 du génome sont associées à des troubles du spectre autistique et à des modifications de la taille de la tête. Les organoïdes du cerveau cultivés en laboratoire avec une délétion 16p11.2 démontrent une macrocéphalie (taille plus grande, à gauche), tandis que la duplication 16p11.2 démontre une microcéphalie (taille plus petite, droite). Crédit: UC San Diego
« Parce que nos organoïdes récapitulent la taille de la tête des patients, cela nous dit que cela peut être un modèle utile », a déclaré l’auteur principal Lilia Iakoucheva, PhD, professeur agrégé de psychiatrie à l’UC San Diego School of Medicine. « Et nous avons besoin de meilleurs modèles pour étudier les troubles du spectre autistique, en particulier pendant le développement du fœtus. »
Iakoucheva a dirigé l’étude avec Alysson Muotri, PhD, professeur de pédiatrie et de médecine cellulaire et moléculaire à l’UC San Diego School of Medicine.
Les organoïdes cérébraux ont été créés à l’aide de cellules souches pluripotentes induites dérivées de personnes présentant des variations génomiques 16p11.2 – trois personnes avec des délétions, trois avec des duplications et trois témoins non variants. Les chercheurs ont obtenu un échantillon de peau de chaque personne, ont donné aux cellules de la peau un cocktail moléculaire qui les a converties en cellules souches, puis ont traité les cellules souches d’une manière qui les a amenées à devenir des cellules cérébrales, préservant ainsi le patrimoine génétique unique de chaque patient.
Les organoïdes ont révélé que RhoA – une protéine qui joue un rôle important dans de nombreuses fonctions cellulaires de base, telles que le développement et le mouvement – est plus active dans les organoïdes supprimés en 16p11.2 et dupliqués en 16p11.2 que dans les organoïdes sans ces variations. . Une RhoA trop active a entraîné un ralentissement de la migration neuronale, le processus par lequel les cellules cérébrales se rendent là où elles doivent être pour le développement et le fonctionnement normaux du fœtus à l’âge adulte.
Lorsque l’équipe a inhibé RhoA dans les organoïdes de type autistique, la migration neuronale a été restaurée aux niveaux observés dans les organoïdes de contrôle.
« Notre travail ouvre la possibilité de manipuler thérapeutiquement la voie RhoA », a déclaré Muotri, qui est également directeur du programme de cellules souches de l’UC San Diego et membre du Consortium de Sanford pour la médecine régénérative. « La même voie peut également être endommagée chez d’autres personnes atteintes de troubles du spectre autistique qui ont une macrocéphalie ou une microcéphalie. Compte tenu de cela, nous pouvons potentiellement aider des millions de patients. »
Les organoïdes ne sont pas des reproductions parfaites du cerveau. Ils manquent de connexions avec d’autres systèmes organiques, tels que les vaisseaux sanguins, et n’encapsulent donc pas la biologie humaine complète. De plus, des thérapeutiques testées sur des organoïdes cérébraux sont ajoutées directement. Ils n’ont pas besoin de traverser la barrière hémato-encéphalique, des vaisseaux sanguins spécialisés qui gardent le cerveau en grande partie exempt de microbes et de toxines.
La source: UC San Diego
