Les cancers dans différents types de tissus développent des mécanismes génétiques uniques pour éviter la découverte et la destruction par le système immunitaire, suggère une nouvelle étude chez la souris menée par des scientifiques de la Harvard Medical School, du Brigham and Women’s Hospital et du Dana-Farber Cancer Center.
Les conclusions, publiées dans Science, pourrait expliquer pourquoi certains types de cancer répondent aux immunothérapies actuelles alors que d’autres ne le font pas.
Cellules épithéliales cancéreuses (cellules qui tapissent les surfaces dans tout le corps). Crédit image: National Cancer Institute/Université de Virginie Cancer Center/David Kashatus
« Pour vraiment comprendre comment traiter les cancers, vous devez comprendre comment ils échappent au système immunitaire », a déclaré le responsable de l’étude. Stephen Elledge, le professeur Gregor Mendel de génétique et de médecine à HMS et Brigham and Women’s.
« À l’heure actuelle, nous pensons qu’il y a un décalage entre les outils dont nous disposons pour encourager le système immunitaire à attaquer et les différents mécanismes que les cancers utilisent pour échapper à ces attaques », a-t-il déclaré.
Élargissement de la vue
Pendant des décennies, les chercheurs ont travaillé pour comprendre comment les mutations trouvées dans les cellules malignes entraînent le cancer. La grande majorité des recherches se sont concentrées sur les mutations qui aident les cellules cancéreuses à se développer et à survivre, la plupart des thérapies contre le cancer développées jusqu’à présent visant à perturber ces voies.
Cependant, explique Elledge, on est de plus en plus conscient que les cellules cancéreuses doivent également surmonter les attaques du système immunitaire, qui traite initialement les cellules cancéreuses comme des agents pathogènes et déclenche une réponse pour les éliminer.
Pour éviter ces attaques, les cellules cancéreuses développent des mutations qui leur permettent de se faire passer pour des cellules saines ou de tirer parti des systèmes déjà en place qui régulent l’immunité pour prévenir les maladies auto-immunes.
Certaines thérapies anticancéreuses, telles que les inhibiteurs de points de contrôle, une classe d’immunothérapies anticancéreuses approuvées pour la première fois par la FDA en 2011, visent ces mécanismes dans le but de rendre le système immunitaire plus efficace contre le cancer. Mais, jusqu’à présent, ces médicaments n’ont été efficaces que pour certaines formes de cancer, et même alors chez seulement une fraction des patients.
Elledge et ses collègues soupçonnaient que les voies ciblées par ces médicaments existants pourraient ne représenter que quelques-unes des nombreuses que les cellules cancéreuses utilisent pour échapper au système immunitaire.
Tracer les chemins
Pour rechercher davantage de ces voies, l’équipe a utilisé l’outil d’édition de gènes CRISPR pour éliminer systématiquement environ 7 500 gènes individuels dans une lignée de cellules de cancer du sein de souris.
Les chercheurs ont ensuite replacé ces cellules mutées dans des souris dont le système immunitaire était défectueux ou intact. En comparant la façon dont les cellules se sont développées en tumeurs chez ces différents animaux, ils ont pu identifier les gènes qui empêchent les cellules tumorales de contourner les attaques du système immunitaire.
La recherche a révélé un ensemble de près de 100 gènes qui, une fois éliminés, ont permis aux cellules cancéreuses du sein de se cacher du système immunitaire.
Mais lorsque les chercheurs ont réalisé la même expérience avec une lignée de cellules cancéreuses du côlon de souris, seule une poignée de gènes de cancer du sein de souris se sont chevauchés.
L’ensemble combiné de gènes de souris avait près de 100 homologues, ou équivalents, dans les gènes humains.
De même, lorsque les chercheurs ont recherché des chevauchements dans différents cancers humains, seuls 7 % environ en moyenne étaient partagés entre différents types de tissus.
Stratégies finies
Les voies moléculaires de la plupart de ces gènes de prévention de l’évasion immunitaire sont inconnues. Les nouveaux travaux permettent aux scientifiques d’étudier ces gènes un à la fois et de découvrir ce qu’ils modifient à propos d’une tumeur qui lui permet de s’échapper.
Elledge et son équipe ont choisi un gène appelé GNA13—souvent muté dans des lymphomes humains sporadiques, des tumeurs de l’endomètre, des tumeurs de la vessie et des carcinomes du foie—à examiner plus en détail.
Les chercheurs ont découvert que lorsque ce gène était muté, les cellules qui le portaient faisaient plus d’une protéine appelée CCL2. À son tour, cette protéine a invoqué les cellules immunitaires anti-cancer contre les tumeurs, empêchant les cellules immunitaires anti-cancéreuses de faire leur travail.
Elledge dit qu’en étudiant les fonctions des autres gènes nouvellement identifiés, les chercheurs pourraient éventuellement être en mesure de développer des immunothérapies qui reproduisent les rôles d’origine des gènes s’ils subissent une mutation. Cela permettrait au système immunitaire de combattre efficacement les tumeurs chez beaucoup plus de patients et de types de cancer.
« Bien que ces gènes se chevauchent peu entre les types de tissus, nous pensons qu’ils utilisent un nombre fini de stratégies pour prévenir l’évasion immunitaire », a déclaré Elledge. « En apprenant ces stratégies, nous pouvons développer de toutes nouvelles approches thérapeutiques pour empêcher les cellules cancéreuses de contourner l’attaque immunitaire. »
La source: HMS
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