La plupart des antibiotiques sont des épées à double tranchant. En plus de tuer l’agent pathogène pour lequel ils sont prescrits, ils déciment également les bactéries bénéfiques et modifient la composition du microbiome intestinal. En conséquence, les patients deviennent plus sujets à la réinfection et les souches résistantes aux médicaments sont plus susceptibles d’émerger.
Clostridium difficile. Image : CDC
La réponse à ce problème pourrait être des antibiotiques à spectre étroit qui ne tuent qu’une ou quelques espèces de bactéries, minimisant ainsi le risque de dommages collatéraux. Dans une étude récente, les scientifiques de Rockefeller ont examiné de près un de ces antibiotiques, la fidaxomicine, utilisée pour traiter Clostridium difficileou alors Différence C., l’une des infections nosocomiales les plus courantes. Les chercheurs ont démontré comment la fidaxomicine cible sélectivement C. diff au niveau moléculaire tout en épargnant les passants bactériens innocents.
le résultatsdétaillé dans Naturepourraient aider les scientifiques dans la course au développement de nouveaux antibiotiques à spectre étroit contre d’autres agents pathogènes.
« Je veux que les gens, les scientifiques et les médecins pensent différemment aux antibiotiques », déclare Elisabeth Campbell, professeur associé de recherche à Rockefeller. « Étant donné que notre microbiome est crucial pour la santé, les approches à spectre étroit joueront un rôle important dans le traitement des infections bactériennes à l’avenir. »
Énigmatiquement sélectif
Différence C. est une bactérie productrice de toxines qui peut enflammer le côlon et provoquer une diarrhée sévère. Il infecte environ un demi-million de personnes aux États-Unis, principalement en milieu hospitalier, et environ une personne sur 11 de plus de 65 ans décède en un mois.
Pendant des années, les médecins ont utilisé des antibiotiques à large spectre pour traiter Cdiff. La fidaxomicine est une alternative relativement nouvelle qui a reçu l’approbation de la FDA en 2011.
Comme plusieurs autres antibiotiques, y compris le médicament contre la tuberculose rifampicine, la fidaxomicine cible une enzyme appelée ARN polymérase (RNAP), que la bactérie utilise pour transcrire son code ADN en ARN. Pour comprendre précisément pourquoi la fidaxomicine inhibe sélectivement la RNAP dans Différence C. et pas dans la plupart des autres bactéries, Campbell s’est associé au biochimiste Robert Landick du Wisconsin-Madison. Les scientifiques ont utilisé la cryo-microscopie électronique, une technique d’imagerie puissante qui peut révéler la forme 3D des molécules, pour visualiser la RNAP de Différence C. et capturer la molécule médicamenteuse et sa cible en action. « Bien que l’architecture globale de la RNAP soit similaire dans différentes bactéries, il existe encore des différences considérables », déclare Campbell.
Cependant, un grand défi consistait d’abord à produire de grandes quantités de C.diff, un germe anaérobie qui ne se développe pas en présence d’oxygène. Le premier auteur de l’étude, Xinyun Cao, post-doctorant dans le laboratoire de Landick, a passé deux ans à développer un système pour produire l’ARNP de cette bactérie en utilisant plus efficacement E. Coli et une bactérie à croissance facile fréquemment utilisée en laboratoire.
À l’aide de ce matériel, le co-premier auteur Hande Boyaci, un post-doctorant de l’équipe de Campbell, a généré des images du Différence C. RNAP verrouillé avec la fidaxomicine à une résolution quasi atomique. Coincée dans une charnière entre deux sous-unités de RNAP, la fidaxomicine bloque la pince de l’enzyme, l’empêchant de s’accrocher au matériel génétique et de démarrer le processus de transcription.
En examinant de près les points de contact entre la RNAP et la fidaxomicine, les chercheurs ont identifié un acide aminé sur la RNAP qui se lie à la fidaxomicine mais qui est absent dans les principaux groupes de microbes intestinaux épargnés par la fidaxomicine. Une version génétiquement modifiée de Différence C. dépourvu de cet acide aminé n’a pas été perturbé par la fidaxomicine, tout comme les autres bactéries commensales de l’intestin. À l’inverse, les bactéries qui en avaient ajouté à leur RNAP sont devenues sensibles à la fidaxomicine.
Les résultats suggèrent que celui-ci parmi les 4 000 acides aminés qui composent cette machine de transcription virtuelle est son talon d’Achille, responsable de la vulnérabilité de la bactérie à la fidaxomicine.
Les chercheurs affirment que l’approche utilisée dans cette étude peut servir de feuille de route pour le développement d’antibiotiques nouveaux et plus sûrs. En élucidant la structure de la RNAP dans d’autres bactéries, les scientifiques pourraient être en mesure de concevoir des antibiotiques qui ciblent sélectivement des agents pathogènes individuels.
La source: Université Rockefeller
