Scientifiques de l’Université du Michigan Centre de cancérologie Rogel étaient optimistes lorsqu’ils ont identifié une petite molécule qui bloquait une voie clé dans les tumeurs cérébrales. Mais il y avait un problème : comment faire passer l’inhibiteur dans la circulation sanguine et dans le cerveau pour atteindre la tumeur.
Crédit image : Michigan Medicine
En collaboration avec plusieurs laboratoires, les équipes ont fabriqué une nanoparticule pour contenir l’inhibiteur, et les résultats ont été encore meilleurs que prévu.
Non seulement les nanoparticules ont délivré l’inhibiteur à la tumeur dans des modèles de souris, où le médicament a activé avec succès le système immunitaire pour éliminer le cancer, mais le processus a déclenché la mémoire immunitaire de sorte qu’une tumeur réintroduite a également été éliminée – un signe que cette nouvelle approche potentielle pourrait non seulement traiter les tumeurs cérébrales, mais aussi prévenir ou retarder les récidives.
« Personne ne pouvait faire entrer cette molécule dans le cerveau. C’est vraiment une étape importante. Les résultats pour les patients atteints de gliome ne se sont pas améliorés au cours des 30 dernières années », a déclaré Maria G. Castro, Ph.D., RC Schneider Collegiate Professor of Neurochirurgie à Michigan Medicine. Castro est l’auteur principal de l’étude, Publié dans ACS Nano.
« Malgré les gains de survie dans de nombreux types de cancer, le gliome reste obstinément difficile, avec seulement 5% des patients vivant cinq ans après leur diagnostic », a déclaré l’auteur de l’étude. Pedro R. Lowenstein, MD, Ph.D.Professeur collégial Richard C. Schneider de neurochirurgie à Michigan Medicine.
Les gliomes sont souvent résistants aux thérapies traditionnelles, et l’environnement à l’intérieur de la tumeur supprime le système immunitaire, rendant les nouvelles thérapies immunitaires inefficaces. Ajoutez à cela le défi de passer la barrière hémato-encéphalique, et il devient encore plus difficile de délivrer des traitements efficaces à ces tumeurs.
Le laboratoire Castro-Lowenstein a vu une opportunité. L’inhibiteur à petite molécule AMD3100 a été développé pour bloquer l’action de CXCR12, une cytokine libérée par les cellules du gliome qui forment un bouclier autour du système immunitaire, l’empêchant de se déclencher contre la tumeur envahissante. Les chercheurs ont montré dans des modèles murins de gliome qu’AMD3100 empêchait CXCR12 de se lier aux cellules myéloïdes immunosuppressives. En désarmant ces cellules, le système immunitaire reste intact et peut attaquer les cellules tumorales.
Mais AMD3100 avait du mal à atteindre la tumeur. Le médicament n’a pas bien voyagé dans la circulation sanguine et il n’a pas traversé la barrière hémato-encéphalique, un problème clé pour faire pénétrer les médicaments dans le cerveau.
Le laboratoire Castro-Lowenstein a collaboré avec Joerg Lahann, Ph.D.Wolfgang Pauli Collegiate Professor of Chemical Engineering au UM College of Engineering, pour créer des nanoparticules à base de protéines pour encapsuler l’inhibiteur, dans l’espoir de l’aider à traverser la circulation sanguine.
Castro est également lié à Anuska V. Andjelkovic, MD, Ph.D., professeur de pathologie et professeur de recherche en neurochirurgie à Michigan Medicine, dont les recherches portent sur la barrière hémato-encéphalique. Ils notent que les tumeurs du gliome créent des vaisseaux sanguins anormaux, interférant avec le flux sanguin normal.
Les chercheurs ont injecté des nanoparticules chargées d’AMD3100 à des souris atteintes de gliomes. Les nanoparticules contenaient un peptide à la surface qui se lie à une protéine trouvée principalement sur les cellules tumorales du cerveau. Au fur et à mesure que les nanoparticules traversaient la circulation sanguine vers la tumeur, elles ont libéré AMD3100, qui a restauré l’intégrité des vaisseaux sanguins. Les nanoparticules pourraient alors atteindre leur cible, où elles libèrent le médicament, bloquant ainsi l’entrée des cellules myéloïdes immunosuppressives dans la masse tumorale. Cela a permis aux cellules immunitaires de tuer la tumeur et de retarder sa progression.
« Si vous n’avez pas de circulation sanguine, rien n’atteindra votre cible. C’est pourquoi les tumeurs sont si intelligentes. Mais AMD3100 restaure les conduits, ce qui permet aux nanoparticules d’atteindre la tumeur », a déclaré Castro.
D’autres études sur des souris et des lignées cellulaires de patients ont démontré que le couplage de la nanoparticule AMD3100 avec la radiothérapie améliorait l’effet au-delà de la nanoparticule ou du rayonnement seul.
Parmi les souris dont les tumeurs ont été éliminées, les chercheurs ont ensuite réintroduit la tumeur, simulant une récidive. Sans aucune thérapie supplémentaire, 60% des souris sont restées sans cancer. Cela suggère que, comme un vaccin, AMD3100 a créé une mémoire immunitaire, permettant au système immunitaire de reconnaître et de détruire les cellules réintroduites. Bien qu’il ait empêché une récidive chez la souris, Castro dit que cela augure bien pour au moins retarder la récidive chez les humains.
« Chaque gliome se reproduit. Il est très important pour le traitement du gliome d’avoir cette mémoire immunologique », a déclaré Castro.
Les tests initiaux ont montré peu ou pas d’impact sur la fonction hépatique, rénale ou cardiaque et la numération globulaire normale chez les souris après le traitement. La nanoparticule a une base similaire à celles qui ont déjà été testées chez l’homme et qui se sont avérées sûres. Des tests de sécurité supplémentaires sont nécessaires avant de passer à un essai clinique.
La source: Système de santé de l’Université du Michigan
