Pour maintenir l’ordre dans les quartiers étroits du noyau cellulaire, notre ADN est soigneusement maintenu en place autour d’un disque central par l’histone de liaison H1, qui aide à guider l’ADN dans les fibres de chromatine bien rangées qui composent les chromosomes. L’histone de liaison, cependant, est bien plus qu’un simple clip protéique.
Sans suffisamment de H1, le processus de transcription des gènes échoue et la danse complexe de la réparation de l’ADN s’arrête brutalement. Perché sans prétention au sommet de nos nucléosomes, l’humble histone de liaison semble en quelque sorte conduire plusieurs processus essentiels à la maintenance du génome.
Une représentation artistique de l’interaction entre l’ADN simple brin et l’histone de liaison H1, présentée sur la couverture du journal dans lequel les nouvelles découvertes ont été rapportées. Crédit image : Gabriella Chua / Université Rockefeller
À présent, une nouvelle étude dans Biologie structurale et moléculaire de la nature suggère que l’histone de liaison peut faire la distinction entre différentes formes d’acides nucléiques, avec une nette préférence pour la formation de condensats avec de l’ADN simple brin plutôt que de l’ADN double brin. Cette caractéristique discriminante fournit encore plus de preuves que le rôle de H1 s’étend bien au-delà de celui du compactage de la chromatine et peut aider à expliquer la contribution de la protéine à la réparation de l’ADN et à un certain nombre de maladies humaines.
« Cela change le paradigme de la fonction H1 dans la cellule et offre une nouvelle perspective dans la compréhension des différentes variantes H1 et des mutations associées à la maladie », déclare Rockefeller. Shixin Liuchef de la Laboratoire de biophysique et biochimie à l’échelle nanométrique.
Les scientifiques soupçonnent depuis longtemps que l’histone de liaison joue un rôle clé dans de multiples processus génomiques. Outre la preuve que H1 est impliqué dans la réparation et la transcription de l’ADN, l’existence de nombreux types différents d’histone de liaison dans nos cellules implique un rôle élargi pour la protéine. « Nous n’aurions pas besoin de 11 sous-types différents d’histone de liaison si son rôle était purement structurel », explique Rachel Leicher, une ancienne étudiante diplômée du laboratoire de Liu qui a dirigé l’étude avec l’une des étudiantes diplômées actuelles de Liu, Gabriella Chua.
Motivés par cette suspicion, Liu, Leicher et Chua ont formé une collaboration avec une équipe du Memorial Sloan Kettering Cancer Center dirigée par Yael David, qui a été le pionnier de la purification des protéines histones de liaison recombinantes. Ils se sont appuyés sur le domaine d’expertise du laboratoire, la détection et la manipulation de molécules uniques, pour étudier de près comment H1 interagit avec l’ADN.
En tirant de l’ADN double brin entre des faisceaux laser focalisés connus sous le nom de pinces optiques, Liu et ses collègues ont étiré un échantillon jusqu’à ce que des parties de celui-ci fondent en ADN simple brin. L’histone de liaison, à leur grande surprise, a inondé la région simple brin. D’autres investigations ont démontré que H1 et l’ADN simple brin s’accumulent dans une gouttelette visqueuse semblable à un gel, distincte de la gouttelette plus fluide créée lorsque H1 fusionne à contrecœur autour d’ADN double brin. Et les simulations informatiques d’accompagnement réalisées par le laboratoire de Bin Zhang au MIT, ainsi que l’imagerie cellulaire du fonctionnement de l’histone de liaison dans le noyau réalisée par le laboratoire David, étaient cohérentes avec les découvertes in vitro du laboratoire Liu.
« Nous n’avons pas accepté cette hypothèse – notre hypothèse était que H1 n’interagirait qu’avec l’ADN double brin et les nucléosomes », déclare Leicher. « Mais lorsque nous avons étiré l’ADN, nous avons observé par hasard l’accumulation de H1 autour des portions de la molécule qui avaient éclaté en brins simples. C’est à ce moment-là que nous avons réalisé que H1 non seulement lie l’ADN simple brin, mais l’aime mieux que l’ADN double brin.
Étant donné que l’une des caractéristiques des dommages à l’ADN est la décomposition des doubles brins en brins simples effilochés, les résultats correspondent bien au rôle proposé de H1 dans la réparation de l’ADN. Si H1 est impliqué dans la réponse aux dommages à l’ADN, on s’attendrait à ce qu’il montre une affinité particulière pour l’ADN simple brin. L’étude actuelle s’est concentrée sur un sous-type H1 particulier, également l’un des plus abondants. Les études futures étudieront comment les autres sous-types d’histones de liaison interagissent avec l’ADN endommagé, en continuant à capitaliser sur la technique de la pince optique qui a permis au laboratoire d’étudier les propriétés matérielles des condensats moléculaires d’une manière que les techniques traditionnelles ne peuvent pas.
À long terme, une meilleure compréhension de l’histone de liaison pourrait éclairer la recherche sur plusieurs cancers associés aux mutations H1. « Notre travail ouvre une nouvelle façon de penser à la fonction d’une histone de liaison », a déclaré Liu. « Ce n’est pas purement un facteur architectural, mais une protéine qui joue un rôle diversifié et dynamique. Et puisque nous savons que les mutations H1 peuvent être à l’origine de certains cancers, nous sommes particulièrement intéressés par l’étude de l’impact de l’histone de liaison sur la stabilité du génome et l’expression des gènes.
La source: Université Rockefeller
