Lorsque les souris atteintes de dermatite atopique – un type courant d’inflammation cutanée allergique – sont traitées avec des médicaments qui ciblent le système immunitaire, leur peau épaissie et qui démange guérit généralement rapidement. Mais les scientifiques ont maintenant découvert que le même traitement chez les souris obèses aggrave leur peau. En effet, l’obésité modifie les fondements moléculaires de l’inflammation allergique, tant chez la souris que chez l’homme.
Travailler dans un laboratoire. Crédit image : PiqselsCC0 Domaine public
Pour la nouvelle étude publié dans la revue Nature des chercheurs des instituts Gladstone, du Salk Institute for Biological Studies et de l’UC San Francisco (UCSF) se sont associés. Leurs découvertes mettent en lumière la façon dont l’obésité peut modifier le système immunitaire et, potentiellement, comment les cliniciens pourraient être en mesure de mieux traiter les allergies et l’asthme chez les personnes obèses.
« Nous vivons à une époque où le taux d’obésité augmente dans le monde entier », déclare Alex Marson, MD, PhD, directeur de l’Institut Gladstone-UCSF d’immunologie génomique et auteur principal de l’étude. « Les changements dans le régime alimentaire et la composition corporelle peuvent affecter le système immunitaire, nous devons donc réfléchir à la façon dont les maladies qui impliquent le système immunitaire peuvent différer d’un individu à l’autre. »
« Nos résultats démontrent comment les différences dans nos états métaboliques individuels peuvent avoir un impact majeur sur l’inflammation, et comment les médicaments disponibles pourraient être en mesure d’améliorer les résultats pour la santé », déclare Ronald Evans, PhD, auteur principal de l’étude et directeur de Salk’s Gene Expression. Laboratoire et la chaire March of Dimes en biologie moléculaire et développementale à Salk.
Différents types de réponses des lymphocytes T
Une étude récente a estimé qu’environ la moitié des adultes aux États-Unis seront classés comme obèses d’ici 2030. Les chercheurs savent également que l’obésité, parfois classée comme un état inflammatoire chronique, altère le système immunitaire de multiples façons. Les cliniciens ont signalé que les personnes obèses semblent souvent avoir des évolutions différentes de la maladie – des infections et des allergies au cancer – et réagissent différemment à certains traitements.
Au cours de ses études supérieures à Salk et de ses recherches ultérieures au laboratoire Marson, Sagar Bapat, MD, PhD – maintenant pathologiste et professeur à l’UCSF – voulait savoir, au niveau moléculaire, comment l’obésité affectait la dermatite atopique. Il a découvert que lorsque les souris devenaient obèses en mangeant un régime riche en graisses avant l’induction de la dermatite, elles développaient des maladies plus graves que les animaux maigres. Pour comprendre pourquoi lui et ses collègues ont analysé les cellules immunitaires et les molécules actives dans chaque groupe de souris.
« Ce que nous nous attendions à voir chez les souris obèses était juste un degré plus élevé du même type d’inflammation », explique Bapat. « Au lieu de cela, nous avons vu un type d’inflammation complètement différent. »
Les cellules T auxiliaires de l’organisme, qui aident à protéger contre les infections mais deviennent également hyperactives dans les maladies auto-immunes ou les allergies, peuvent être regroupées en trois classes : les cellules TH1, TH2 et TH17. Les scientifiques avaient considéré la dermatite atopique comme une maladie TH2 ; cela signifie que les cellules TH2 sont celles qui causent l’inflammation de la peau.
Chez des souris maigres atteintes de dermatite atopique, Bapat et ses collègues ont en effet constaté que les cellules TH2 étaient actives. Chez les souris obèses avec la même condition, cependant, les cellules TH17 ont été activées. Au niveau moléculaire, cela signifiait que la dermatite atopique était complètement différente chez les souris obèses, soulevant la question de savoir si les médicaments qui fonctionnent chez les animaux maigres seraient également efficaces chez les animaux obèses.
Modification de l’efficacité d’un médicament
Ces dernières années, les scientifiques ont développé des médicaments visant à traiter la dermatite atopique en atténuant la réponse des cellules TH2. Lorsque Bapat et ses collègues ont traité des souris obèses avec l’un de ces médicaments, non seulement cela n’a pas soulagé leur dermatite atopique, mais cela a en fait considérablement aggravé la maladie.
« Le traitement est devenu un anti-traitement robuste », explique Bapat. « Cela suggère que vous pouvez avoir des jumeaux identiques qui se présentent à l’hôpital avec la même maladie, mais si l’un est obèse et l’autre maigre, peut-être que le même médicament ne fonctionnera pas sur les deux. »
Les chercheurs soupçonnaient que le dysfonctionnement d’une protéine appelée PPAR gamma pourrait être à l’origine du lien entre l’obésité et l’inflammation. En 1995, Evans et son équipe ont découvert que le PPAR gamma était un régulateur principal des cellules graisseuses et une cible d’un médicament approuvé pour le diabète.
Lorsque les scientifiques ont traité des souris obèses atteintes de dermatite atopique avec l’un de ces médicaments activateurs de PPAR-gamma, appelé rosiglitazone, la peau des animaux s’est améliorée et le profil moléculaire de leur maladie est passé d’une inflammation TH17 à TH2. De plus, les médicaments visant l’inflammation TH2 étaient alors, presque comme chez les souris maigres, capables d’améliorer la dermatite atopique des animaux obèses.
« Essentiellement, nous avons « dégraissé » immunologiquement des souris obèses sans modifier leur poids corporel », explique Bapat.
Retour aux patients
L’équipe a également analysé les données de patients humains atteints de maladies allergiques, dont 59 patients atteints de dermatite atopique ainsi que des centaines de personnes souffrant d’asthme (une autre condition qui implique également une réaction du système immunitaire) inscrites dans une vaste étude longitudinale existante. Ils ont constaté que les personnes obèses étaient plus susceptibles d’avoir des signes d’inflammation TH17 ou une diminution des signes de l’inflammation TH2 attendue.
Bien que davantage d’études sur l’homme soient nécessaires, les données suggèrent que chez l’homme comme chez la souris, l’obésité provoque un changement d’inflammation qui a des conséquences sur la pathologie de la maladie allergique et l’efficacité des thérapies immunitaires qui ciblent l’inflammation associée au TH2.
« Ce que nous aimerions en savoir plus maintenant, c’est exactement comment se produit le changement de cellule T », déclare l’auteur principal Ye Zheng, PhD, professeur agrégé au Centre NOMIS d’immunobiologie et de pathogenèse microbienne à Salk. « Il y a plus de détails ici à découvrir qui pourraient être pertinents pour une multitude de maladies liées aux allergies et à l’asthme. »
Déjà, cependant, la nouvelle étude indique l’utilité de combiner la thérapie qui cible l’inflammation TH2 avec une rosiglitazone de type médicament PPAR gamma pour traiter les patients obèses atteints de dermatite atopique.
« Il s’agit d’un cas où notre découverte scientifique pourrait avoir une application très sûre et rapide à la thérapie chez les personnes », déclare Evans. « Nos résultats précliniques suggèrent que ces médicaments déjà approuvés par la FDA peuvent avoir un avantage de co-traitement unique chez certains patients. »
La source: UCSF
