Les méthodes d’apprentissage automatique aident à optimiser le développement de médicaments anticorps. Cela conduit à des substances actives aux propriétés améliorées, également en ce qui concerne la tolérabilité dans le corps.
Les méthodes d’apprentissage automatique aident à optimiser le développement de médicaments anticorps. Cela conduit à des substances actives aux propriétés améliorées, également en ce qui concerne la tolérabilité dans le corps.
Crédit d’image: Institut national des allergies et des maladies infectieuses (NIAID) via Wikimédia, Domaine public
Les anticorps ne sont pas seulement produits par nos cellules immunitaires pour combattre les virus et autres agents pathogènes dans le corps. Depuis quelques décennies, la médecine utilise également des anticorps produits par biotechnologie comme médicaments. En effet, les anticorps sont extrêmement bons pour se lier spécifiquement aux structures moléculaires selon le principe du verrouillage et de la clé. Leur utilisation va de l’oncologie au traitement des maladies auto-immunes et des affections neurodégénératives.
Cependant, développer de tels anticorps est tout sauf simple. L’exigence de base est qu’un anticorps se lie à sa molécule cible de manière optimale. Dans le même temps, un anticorps-médicament doit remplir une multitude de critères supplémentaires. Par exemple, il ne devrait pas déclencher de réponse immunitaire dans le corps, il devrait être efficace de produire en utilisant la biotechnologie et il devrait rester stable sur une longue période de temps.
Une fois que les scientifiques ont trouvé un anticorps qui se lie à la structure moléculaire cible souhaitée, le processus de développement est loin d’être terminé. Cela marque plutôt le début d’une phase dans laquelle les chercheurs utilisent la bio-ingénierie pour essayer d’améliorer les propriétés de l’anticorps. Les scientifiques dirigés par Sai Reddy, professeur au Département des sciences et de l’ingénierie des biosystèmes à l’ETH Zurich à Bâle, ont maintenant développé une méthode d’apprentissage automatique qui prend en charge cette phase d’optimisation, aidant à développer des médicaments anticorps plus efficaces.
Les robots ne peuvent pas gérer plus de quelques milliers
Lorsque les chercheurs optimisent une molécule d’anticorps entière sous sa forme thérapeutique (c’est-à-dire pas seulement un fragment d’anticorps), cela commence par un anticorps candidat principal qui se lie raisonnablement bien à la structure cible souhaitée. Ensuite, les chercheurs font muter au hasard le gène qui porte le plan directeur de l’anticorps afin de produire quelques milliers de candidats anticorps apparentés en laboratoire. L’étape suivante consiste à rechercher parmi eux pour trouver ceux qui se lient le mieux à la structure cible. «Avec des processus automatisés, vous pouvez tester quelques milliers de candidats thérapeutiques dans un laboratoire. Mais il n’est pas vraiment possible de faire un dépistage plus que cela », dit Reddy. En règle générale, les douzaines d’anticorps les plus performants de ce dépistage passent à l’étape suivante et sont testés pour déterminer dans quelle mesure ils répondent à des critères supplémentaires. «En fin de compte, cette approche vous permet d’identifier le meilleur anticorps parmi un groupe de quelques milliers», dit-il.
Le bassin de candidats a été augmenté grâce à l’apprentissage automatique
Reddy et ses collègues utilisent désormais l’apprentissage automatique pour augmenter le nombre initial d’anticorps à tester à plusieurs millions. «Plus il y a de candidats à choisir, plus il y a de chances d’en trouver un qui répond vraiment à tous les critères nécessaires au développement de médicaments», dit Reddy.
Les chercheurs de l’ETH ont fourni la preuve de concept de leur nouvelle méthode utilisant l’anticorps anticancéreux de Roche Herceptin, qui est sur le marché depuis 20 ans. «Mais nous ne cherchions pas à faire des suggestions sur la façon de l’améliorer – vous ne pouvez pas simplement modifier rétroactivement un médicament approuvé», explique Reddy. «Notre raison de choisir cet anticorps est qu’il est bien connu de la communauté scientifique et que sa structure est publiée dans des bases de données en libre accès.»
Prédictions informatiques
À partir de la séquence d’ADN de l’anticorps Herceptin, les chercheurs de l’ETH ont créé environ 40 000 anticorps apparentés en utilisant une méthode de mutation CRISPR qu’ils ont développée il y a quelques années. Des expériences ont montré que 10 000 d’entre eux se liaient bien à la protéine cible en question, une protéine de surface cellulaire spécifique. Les scientifiques ont utilisé les séquences d’ADN de ces 40 000 anticorps pour former un algorithme d’apprentissage automatique.
Ils ont ensuite appliqué l’algorithme entraîné pour rechercher une base de données de 70 millions de séquences d’ADN d’anticorps potentiels. Pour ces 70 millions de candidats, l’algorithme a prédit dans quelle mesure les anticorps correspondants se lieraient à la protéine cible, résultant en une liste de millions de séquences censées se lier.
En utilisant d’autres modèles informatiques, les scientifiques ont prédit dans quelle mesure ces millions de séquences répondraient aux critères supplémentaires de développement de médicaments (tolérance, production, propriétés physiques). Cela a réduit le nombre de séquences candidates à 8 000.
Des anticorps améliorés trouvés
À partir de la liste des séquences candidates optimisées sur leur ordinateur, les scientifiques ont sélectionné 55 séquences à partir desquelles produire des anticorps en laboratoire et caractériser leurs propriétés. Des expériences ultérieures ont montré que plusieurs d’entre eux se liaient encore mieux à la protéine cible que Herceptin lui-même, en plus d’être plus faciles à produire et plus stables que Herceptin. «Une nouvelle variante peut même être mieux tolérée dans le corps que Herceptin», dit Reddy. «On sait qu’Herceptin déclenche une réponse immunitaire faible, mais ce n’est généralement pas un problème dans ce cas.» Cependant, c’est un problème pour de nombreux autres anticorps et est nécessaire pour empêcher le développement de médicaments.
Les scientifiques de l’ETH appliquent désormais leur méthode d’intelligence artificielle pour optimiser les médicaments anticorps en cours de développement clinique. À cette fin, ils ont récemment fondé la spin-off de l’ETH deepCDR Biologics, qui s’associe à des sociétés biotechnologiques et pharmaceutiques en phase de démarrage et établies pour le développement de médicaments à base d’anticorps.
La source: ETH Zurich
