Une nanoparticule lipidique spécialement conçue pourrait fournir des molécules de signalisation immunitaire dans les cellules macrophages du foie pour surmonter la résistance à l’immunothérapie anti-tumorale.
Après injection intraveineuse à des souris, les nanoparticules lipidiques STING (rouges) transportées dans les vaisseaux sanguins (verts) s’accumulent dans le foie (Takashi Nakamura, et al. Journal for ImmunoTherapy of Cancer. 2 juillet 2021).
Des scientifiques et collègues de l’Université d’Hokkaido au Japon ont trouvé un moyen qui pourrait aider certains patients à surmonter la résistance à un traitement d’immunothérapie contre le cancer. L’approche, éprouvée dans des expériences sur des souris, a été rapportée dans le Journal d’immunothérapie du cancer.
L’activation de protéines de point de contrôle à la surface des cellules immunitaires aide à réguler la réponse immunitaire en les empêchant d’attaquer sans discernement les autres cellules du corps. Mais certaines cellules cancéreuses sont capables de détourner ce mécanisme, empêchant également une réponse immunitaire contre elles. Les scientifiques ont récemment développé des inhibiteurs de points de contrôle immunitaires qui peuvent contrecarrer cette stratégie, mais certaines personnes sont résistantes aux traitements.
Aujourd’hui, des scientifiques de l’Université d’Hokkaido et de l’Institut de technologie d’Aichi ont trouvé un moyen de contourner ce problème en développant une nanoparticule lipidique spécialement conçue qui peut transporter des molécules déclenchant l’immunité dans les cellules immunitaires du foie appelées macrophages.
Le lipide, appelé YSK12-C4, a une grande affinité pour les cellules immunitaires. Lorsqu’il est injecté par voie intraveineuse à des souris atteintes d’un mélanome métastatique, il a pu délivrer des molécules de signalisation, appelées dinucléotides cycliques, à travers les membranes cellulaires de leurs macrophages hépatiques, où elles ont stimulé la production de protéines liées au système immunitaire appelées interférons de type 1 via un stimulateur d’un interféron voie du gène (STING). Celles-ci ont été libérées dans le sang, activant un autre type de cellules immunitaires appelées cellules tueuses naturelles dans la rate et les poumons, qui produisaient de l’interféron gamma à l’intérieur des métastases pulmonaires.
Ce traitement, à lui seul, n’a suscité qu’un léger effet anti-tumoral. En effet, les interférons de type 1 et l’interféron gamma ont déclenché l’expression d’une protéine appelée PD-L1 sur les cellules cancéreuses. PD-L1 empêche une forte réponse immunitaire tueuse de tumeurs des cellules tueuses naturelles qui expriment PD-1. L’administration d’un traitement d’immunothérapie anti-PD-1 a cependant empêché les cellules cancéreuses d’éteindre ces cellules tueuses naturelles, qui sont ensuite devenues armées et capables de lancer une attaque à grande échelle.
Thérapie combinée contre le cancer du poumon résistant aux anti-PD-1. Une combinaison d’anticorps anti-PD-1 et de stimulateur de nanoparticules lipidiques chargées du gène de l’interféron (STING) (STING-LNP) a eu l’effet maximal sur la réduction des métastases (régions noires) sur les poumons (tissu rose ; à l’extrême droite). Les nanoparticules lipidiques STING seules ont eu un meilleur effet (au centre à droite) que les anticorps anti-PD-1 (au centre à gauche), qui étaient aussi efficaces que la solution saline de contrôle (à l’extrême gauche ; Takashi Nakamura, et al. Journal for ImmunoTherapy of Cancer. 2 juillet 2021).
« Les résultats suggèrent que nos nanoparticules lipidiques portant des molécules de signalisation immunitaire convertissent le statut immunitaire d’immunologiquement froid à immunologiquement chaud », explique Takashi Nakamura de la faculté des sciences pharmaceutiques de l’Université d’Hokkaido. « Cela pourrait conduire au développement d’un adjuvant prometteur qui réduit la résistance au traitement par anticorps anti-PD-1 chez certains patients cancéreux. »
Résumé pour la réduction de la résistance anti-PD-1 par STING-LNP. Les STING-LNP ont été injectés par voie intraveineuse à des souris, délivrant des molécules de signalisation immunitaire au foie. Cela a stimulé la production d’IFN-1 par les macrophages hépatiques, qui à leur tour ont activé les cellules NK dans les poumons et la rate. L’effet des cellules NK est limité par PD-L1 ; lorsque les STING-LNP sont associés à une thérapie Anti-PD-1, les cellules NK sont capables d’agir pleinement et de détruire les cellules cancéreuses. IFN, interféron; NK, tueur naturel ; PD-1, mort cellulaire programmée 1; STING-LNP, nanoparticule lipidique contenant un stimulateur d’un gène d’interféron (Takashi Nakamura, et al. Journal for ImmunoTherapy of Cancer. 2 juillet 2021).
D’autres études devront examiner si le traitement peut provoquer une toxicité hépatique et si différentes molécules de signalisation peuvent être utilisées.
Référence:
Takashi Nakamura, et al. « Les nanoparticules lipidiques chargées d’agonistes de STING surmontent la résistance anti-PD-1 dans les métastases pulmonaires du mélanome via l’activation des cellules NK« . Journal for ImmunoTherapy of Cancer, 9, e002852 (2021).
La source: Université d’Hokkaido
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