La médecine de précision est un mot à la mode dans le domaine médical depuis plus d’une décennie. Mais qu’est-ce que cela signifie pour les soins contre le cancer et comment influence-t-il les nouvelles thérapies pour les patients ? Initialement, la médecine anticancéreuse de précision se concentrait sur le ciblage de gènes mutés spécifiques. Nous pensions que comprendre les mutations génétiques d’une tumeur nous aiderait à développer des médicaments ciblés qui résoudraient le problème, un gène brisé à la fois.
Une prise de sang. Crédit d’image : photo de l’US Air Force par le sergent d’état-major. Teresa J. Cleveland, domaine public via Santé.mil
Ce que nous avons découvert à la place, c’est que lorsque vous dressez un inventaire de toutes les parties brisées du cancer, le nombre de schémas mutationnels susceptibles de provoquer un cancer est supérieur au nombre d’atomes dans l’univers. Chaque mutation peut même déterminer une réponse différente au traitement, variant d’un individu à l’autre, et ainsi cibler les mutations génétiques apparaît de plus en plus comme une tâche incroyablement difficile. Outre le défi créé par un si grand nombre de possibilités, nous avons également découvert que la génétique ne raconte pas toute l’histoire du cancer d’une personne, car les cellules cancéreuses présentant les mêmes mutations peuvent également avoir une sensibilité différente aux médicaments.
Les humains ont environ 20 000 gènes qui travaillent ensemble de manière différente d’une cellule à l’autre et d’un individu à l’autre. L’énorme quantité de données que nous avons pu collecter sur le cancer nous a aidés à construire des modèles informatiques qui, plutôt que d’essayer d’expliquer les choses un gène à la fois, expliquent comment tous ces gènes fonctionnent ensemble dans un système.
Déplacez-vous sur l’ADN : le rôle de l’ARN dans le cancer
Abordant le cancer en tant qu’ex-physicien, je voulais ouvrir une « boîte » du cancer, regarder à l’intérieur et comprendre précisément comment cela fonctionne ; pas seulement un gène à la fois, mais sur la base de tous les produits géniques travaillant ensemble. Avec cela, ma passion a été de créer le « manuel d’assemblage » de la cellule cancéreuse – une carte du réseau complexe d’interactions moléculaires qui déterminent son comportement et sa réponse au traitement. De cette façon, un peu comme regarder le manuel d’une machine complexe, quand quelque chose est cassé, nous savons exactement où trouver la cause première et comment y remédier.
La base de ce manuel commence à l’interface entre deux molécules clés dans la cellule, l’ADN et l’ARN.
L’ADN, que j’appelle le « livre de ce qui pourrait être », contient des informations sur toutes les choses possibles qu’une cellule pourrait être ou faire. En revanche, l’ARN représente « le livre de ce qui est », car il ne fournit que des copies fidèles des gènes dont une cellule spécifique a besoin à un moment donné. L’ARN est directement traduit en protéines, les molécules qui « font des choses » dans la cellule en exerçant des fonctions critiques. Par exemple, une cellule hépatique et une cellule cérébrale chez le même individu auront le même ADN mais différents modèles d’expression d’ARN et de protéines qui leur permettent d’effectuer des fonctions différentes.
Le grand paradoxe du cancer est que non seulement les mêmes mutations de l’ADN peuvent produire des paysages d’ARN très différents, mais, tout aussi important, le contraire est également vrai. Différentes mutations de l’ADN peuvent produire des paysages d’ARN pratiquement indiscernables avec des réponses identiques à certains médicaments. Et ce dernier peut détenir la clé du succès du traitement du cancer.
Oui! Le problème est aussi complexe qu’il y paraît.
Prenons, par exemple, le gène BRAF. Bien qu’il s’agisse du gène le plus fréquemment muté dans le mélanome, nous savons maintenant que cette mutation génétique peut entraîner plusieurs autres cancers, y compris un petit sous-ensemble de cancer du côlon, par exemple. Les médicaments qui ciblent efficacement le mélanome mutant BRAF, bien que pour une courte période, n’ont pratiquement aucun effet sur le cancer du côlon. Même mutation génétique, mais réponse médicamenteuse différente.
Parce que l’ARN nous montre spécifiquement ce qui se passe dans une cellule cancéreuse à un moment précis, nous avons développé des algorithmes qui prédisent avec précision les protéines qui animent la cellule cancéreuse en se basant uniquement sur les mesures de l’ARN. Bien que cela soit beaucoup plus complexe que la recherche de mutations de l’ADN, cela promet également d’être beaucoup plus efficace lors du démantèlement du cancer, car l’état d’activité protéique d’une cellule cancéreuse fournit les données les plus informatives pour prédire si un médicament la tuera ou non.
À mesure que le cancer évolue, notre approche de la résolution de problèmes évolue également
Dans mon laboratoire, nous assemblons des réseaux informatiques d’interactions moléculaires entre les protéines et les gènes, puis nous les analysons pour identifier et cibler une poignée de protéines «régulatrices principales», essentiellement les «piliers» qui déterminent le comportement des cellules cancéreuses et représentent ses vulnérabilités les plus critiques.
Nous avons montré que ces protéines régulatrices principales travaillent ensemble pour alimenter la cellule cancéreuse, semblable à un bâtiment debout sur un petit nombre de piliers porteurs. Vous ciblez un ou plusieurs de ces piliers et le bâtiment entier s’effondre. Nous avons développé méthodologies identifier précisément quelles protéines de chaque cellule sont les piliers porteurs de l’état des cellules cancéreuses et quels médicaments peuvent cibler au mieux leurs activités.
Jusqu’à présent, la médecine de précision contre le cancer n’a pas pleinement tenu ses promesses. Les patientes atteintes d’un cancer du sein métastatique avancé n’ont pas plus d’options spécifiques qu’il y a 10 ans. Dans la prochaine vague de médecine de précision contre le cancer, le traitement du cancer dépendra de notre capacité à être encore plus prédictif avec nos approches, en gardant une longueur d’avance sur la capacité terrifiante du cancer à muter ou à s’adapter à son environnement, y compris l’adaptation aux thérapies.
Vaincre le cancer à son jeu pour muter et contrecarrer le traitement
La seule façon de garder une longueur d’avance est de s’abandonner à la complexité du cancer et de comprendre que chaque cellule cancéreuse est différente, même le même cancer chez le même patient. Nos algorithmes identifient des groupes ou des types de cellules cancéreuses qui répondront à certains traitements pour savoir quelles cellules sont tuées et lesquelles sont épargnées lorsque nous traitons avec un médicament spécifique. De cette façon, nous pouvons identifier la combinaison et la séquence de médicaments qui tueront chaque population spécifique de cellules dans la tumeur d’un patient individuel, éliminant ainsi les conjectures pour identifier les médicaments ou les combinaisons de médicaments qui sont vraiment personnalisés pour le patient. Cela nous fait passer au-delà du traitement des cancers une mutation génétique à la fois, mais plutôt comme un réseau complexe de gènes et de protéines brisés qui déterminent leur réponse aux médicaments.
Le cancer est compliqué et ne peut pas être simplifié au-delà d’un certain niveau dans nos recherches, tout comme nous ne pouvons pas simplifier le cancer pour nos patients. Nous devons accepter sa complexité, en associant sa complexité et sa sophistication à des approches tout aussi complexes et sophistiquées.
La source: Université de Colombie
