Des chercheurs cultivent des mini-organes pour étudier le développement et les maladies du cerveau

«Organoïdes.»

C’est un mot qui a un son de science-fiction, mais, en fait, les organoïdes sont au cœur de ce que le scientifique Jeff Wrana appelle «révolutionner la biologie».

C’est parce que les organoïdes offrent la promesse de nouveaux traitements pour une multitude de maladies et d’affections, de la maladie inflammatoire de l’intestin au trouble du spectre autistique.

«Un organoïde est un petit organe que nous pouvons créer à l’aide de cellules souches embryonnaires humaines et de souris», explique Wrana, professeur au département de génétique moléculaire de la faculté de médecine Temerty de l’Université de Toronto et chercheur principal à Lunenfeld- Institut de recherche de Tanenbaum. «Ils offrent la possibilité de fabriquer de minuscules modèles d’intestins, de foie et de reins. Aujourd’hui, notre équipe se concentre sur la fabrication d’organoïdes cérébraux, qui sont des modèles de parties du cerveau.

Les organoïdes ne sont cependant pas des «mini-cerveaux», car ce ne sont que de minuscules morceaux de tissu qui n’ont pas la complexité même d’un cerveau de souris. Ce ne sont pas des cerveaux qui peuvent penser ou avoir conscience. Mais ces modèles offrent des moyens puissants d’étudier la maladie.

Faire ce travail sophistiqué nécessite une équipe de haut vol avec un large éventail d’expertises: comme Wrana, Laurence Pelletier est également chercheur principal au Lunenfeld-Tanenbaum Research Institute et professeur de génétique moléculaire à l’Université de Toronto; Liliana Attisano est professeur au département de biochimie de l’Université de Toronto et titulaire de la Chaire de recherche du Canada sur les réseaux de signalisation du cancer; Ben Blencowe est professeur de génétique moléculaire à l’Université de T et titulaire de la Chaire Banbury en recherche médicale; et Sidhartha Goyal est professeur au département de physique de l’Université de Toronto à la Faculté des arts et des sciences. Attisano et Blencowe sont également scientifiques au Donnelly Center for Cellular and Biomolecular Research de l’Université de Toronto.

L’équipe est l’une des 11 personnes partageant près de 21 millions de dollars de financement de Medicine by Design sur trois ans. Financé par une subvention de 114 millions de dollars du Fonds d’excellence en recherche Le Canada d’abord, Medicine by Design est une initiative de recherche stratégique qui travaille à la convergence de l’ingénierie, de la médecine et de la science pour catalyser les découvertes transformatrices en médecine régénérative et les accélérer vers un impact clinique.

Wrana et ses collègues ont déjà effectué un travail important en utilisant des organoïdes pour étudier comment le cancer commence et comment les intestins peuvent se régénérer après une blessure.

En se concentrant désormais sur le cerveau, l’équipe utilisera des organoïdes pour examiner le développement des tissus du cerveau. Un élément clé de ce processus est un phénomène complexe appelé épissage qui commence par les gènes. C’est une partie essentielle du développement. Il est chargé de s’assurer que les segments de gènes, appelés exons, sont précisément joints pour former des transcrits d’ARN qui peuvent diriger la production de protéines, les éléments constitutifs clés de toutes les cellules. Surtout, le processus d’épissage alternatif, par lequel les exons sont joints dans différentes combinaisons pour générer plusieurs produits protéiques à partir d’un seul gène, est essentiel pour le développement d’organes complexes tels que le cerveau.

Blencowe et ses collaborateurs ont montré précédemment qu’il existe un lien entre l’autisme et l’épissage alternatif anormal d’exons très courts, appelés microexons, qui se trouvent principalement dans le cerveau. Ces microexons sont épissés ou laissés en dehors du transcrit génique final avant qu’il ne dirige la synthèse des protéines. Les microexons peuvent avoir un effet dramatique sur la capacité d’une protéine à se lier à ses partenaires, ce qui est nécessaire au cours du développement cérébral. C’était une découverte importante, mais les chercheurs n’ont compris le rôle des microexons individuels que récemment.

En janvier 2020, Blencowe et son équipe ont publié un article dans la revue Cellule moléculaire qui caractérisait la fonction d’un seul microexon qui est fréquemment omis dans les transcriptions dans le cerveau des personnes atteintes d’autisme.

Les chercheurs ont montré que les souris conçues pour ne pas avoir le microexon affichaient des comportements liés à ceux observés dans l’autisme, tels que l’évitement des interactions sociales. Les souris ont également obtenu de mauvais résultats dans un test d’apprentissage et de mémoire.

Désormais, Blencowe, en collaboration avec l’équipe de recherche financée par Wrana’s Medicine by Design, pourra approfondir ce processus en utilisant le modèle de cerveau humain fourni par les organoïdes que l’équipe est en train de créer.

«Nous serons en mesure de modéliser la façon dont les tissus neuraux se développent avec l’organoïde», déclare Wrana. «Et, rappelez-vous, puisque nous utilisons des cellules souches humaines, nous allons créer des modèles humains de maladies et d’affections comme l’autisme. L’utilisation de souris est certainement utile, mais un modèle de souris ne peut pas récapituler tous les aspects d’une maladie humaine. Nous pensons que l’utilisation de modèles humains nous apportera une vision unique car il y a des aspects spécifiques à l’homme dans bon nombre de ces réseaux de signalisation.

Blencowe dit que cette enquête pourrait finalement conduire à de nouvelles approches thérapeutiques importantes pour les personnes atteintes d’autisme. Une possibilité est d’augmenter l’activité d’un régulateur de l’épissage des microexons à l’aide de petites molécules. Un modèle organoïde en cours de développement par le groupe de Wrana fournira un test initial précieux de l’efficacité de cette approche.

Mais pour faire une gamme plus complète de recherches sur le cerveau, l’équipe de Wrana s’est heurtée à un gros problème: ils ne pouvaient pas amener les organoïdes à faire croître les vaisseaux sanguins.

«Si nous voulons faire pleinement notre travail, nous avons besoin que ces modèles incluent d’autres types de cellules généralement présentes dans le cerveau. Et les vaisseaux sanguins sont essentiels.

Heureusement, ils ont découvert un moyen d’introduire quelque chose qui ressemble beaucoup à des vaisseaux sanguins dans les modèles en utilisant des dispositifs microfluidiques.

«C’est comme une petite pompe où nous pouvons implanter des organoïdes dans ces appareils. L’appareil pompe des solutions nutritives autour de l’organoïde. La solution n’est pas le vrai sang, mais elle imite le sang. Et cela stimulera la formulation des vaisseaux sanguins dans l’appareil. Ces vaisseaux sanguins soutiendront en fait la croissance des organoïdes. »

Wrana affirme que le développement de cet appareil est une avancée majeure car il permettra à l’équipe d’examiner des conditions telles que les accidents vasculaires cérébraux. Le projet développera également des outils pour aider au développement de médicaments plus sûrs et plus efficaces et des stratégies améliorées pour traiter les accidents vasculaires cérébraux.

«Vous pouvez prendre l’appareil microfluidique et y mettre de petites perles. Les perles seront absorbées dans les vaisseaux sanguins. Au fur et à mesure qu’ils se dirigent vers le modèle cérébral organoïde, les vaisseaux sanguins deviennent de plus en plus petits. Et à un moment donné, ces perles obstrueront réellement le vaisseau sanguin. Nous pensons donc que cela peut être un modèle pour l’AVC. Nous pouvons provoquer un événement semblable à un accident vasculaire cérébral et rechercher les premiers changements qui se produisent dans un système humain lorsqu’un accident vasculaire cérébral survient et qui aideront au développement de médicaments pour prévenir et traiter les accidents vasculaires cérébraux. »

Le modèle de cerveau vascularisé permettra également aux chercheurs d’examiner le fonctionnement interne de la barrière hémato-encéphalique qui protège le cerveau des agents pathogènes et des toxines.

«C’est une grande question dans le développement de médicaments», déclare Wrana. «Vous voulez que certains médicaments pénètrent cette barrière pour traiter les maladies qui affectent le cerveau, comme la sclérose en plaques. Mais il y a d’autres médicaments que vous ne voulez pas pénétrer dans le tissu neural, car ils pourraient endommager le cerveau. Ainsi, ce modèle organoïde pourrait nous permettre de mesurer si les médicaments peuvent pénétrer la barrière hémato-encéphalique humaine, car la barrière hémato-encéphalique humaine n’est pas exactement la même que celle des animaux comme les souris.

Wrana dit que ce genre de recherche aventureuse ne serait pas possible sans le soutien de Medicine by Design.

«Notre travail ne serait jamais financé par des mécanismes traditionnels de financement par subventions, qui ont tendance à être plus conservateurs. Medicine by Design vous permet de réfléchir aux possibilités, puis d’essayer de faire l’expérience du gâteau dans le ciel. Par exemple, le développement de notre dispositif microfluidique n’est pas quelque chose que vous pourriez proposer de faire dans une plate-forme de subvention standard, qui aurait nécessité des données préliminaires. Nous n’obtiendrions probablement pas de financement tant que nous n’aurions pas produit l’appareil. Mais Medicine by Design nous a soutenus dans ces idées plus spéculatives. Cela a vraiment transformé notre programme de recherche. « 

La source: Université de Toronto