Lorsque nous lançons une action dans notre vie quotidienne – courir après une serviette en fuite ou sortir de la voiture – le cerveau libère un messager chimique appelé dopamine qui aide à réguler la zone cérébrale qui contrôle cette action.
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La signalisation de la dopamine est un processus très complexe et que les scientifiques sont impatients de comprendre, en particulier compte tenu de son rôle dans les troubles du mouvement tels que la maladie de Parkinson.
Maintenant, une équipe de la Harvard Medical School a identifié un nouveau mécanisme qui sous-tend la libération de dopamine dans le cerveau. La recherche, menée chez la souris et Publié dans La science, montre qu’un autre messager chimique appelé acétylcholine peut déclencher le déclenchement des neurones dopaminergiques en se liant à une partie de ces neurones qui n’était pas connue auparavant pour initier le déclenchement.
Les résultats en révèlent davantage sur la façon dont les systèmes d’acétylcholine et de dopamine dans le cerveau interagissent et remettent en question le dogme existant selon lequel les signaux sont initiés à une extrémité des neurones et circulent vers l’autre extrémité, où ils déclenchent la libération de messagers chimiques.
Plus précisément, la recherche suggère que l’axone d’un neurone, qui a traditionnellement été considéré comme une structure de sortie, peut également initier la signalisation.
Si elle est confirmée dans d’autres études animales, puis chez l’homme, la découverte pourrait éclairer de nouvelles stratégies pour le traitement de maladies telles que la maladie de Parkinson, dans lesquelles la signalisation de la dopamine est perturbée.
« Définir les interactions de la dopamine et de l’acétylcholine est fondamental pour comprendre comment les actions que nous effectuons dans notre vie quotidienne sont générées et modulées », a déclaré l’auteur principal. Pascal Kaeserprofesseur de neurobiologie à l’Institut Blavatnik de la Harvard Medical School.
Envoi de signaux
Les neurones sont des cellules nerveuses spécialisées qui envoient et reçoivent des signaux dans tout le corps. La transmission du signal commence par un neurone recevant un signal chimique dans ses tentacules ramifiés appelés dendrites à une extrémité.
Ensuite, le corps cellulaire voisin – le centre de commande de la cellule – intègre le signal pour induire le déclenchement, en envoyant une impulsion électrique ou un potentiel d’action, le long d’une projection longue et mince appelée axone à l’extrémité éloignée de la cellule. Là, le potentiel d’action provoque la libération de neurotransmetteurs, des messagers chimiques qui circulent vers les neurones voisins, transportant le message d’une cellule à l’autre.
La dopamine et l’acétylcholine sont parmi les neurotransmetteurs les plus importants du corps. Ils sont impliqués dans la régulation des fonctions vitales, notamment les mouvements volontaires et involontaires, le traitement de la douleur, le plaisir, l’humeur, la contraction des muscles lisses et la dilatation des vaisseaux sanguins, entre autres.
Kaeser et son équipe étudient le striatum, un groupe centralisé de neurones dans le cerveau qui intègre les entrées d’autres zones du cerveau pour réguler les actions quotidiennes. Les chercheurs s’intéressent à la façon dont les neurones dopaminergiques, qui siègent dans une autre région du cerveau, le mésencéphale, mais dont les axones se projettent dans le striatum, communiquent avec le striatum pour moduler sa fonction.
Le modèle classique de ce processus, a expliqué Kaeser, est que les neurones dopaminergiques reçoivent des signaux chimiques dans leurs dendrites dans le mésencéphale, et leurs corps cellulaires envoient des potentiels d’action le long de leurs axones dans le striatum, déclenchant la libération de dopamine qui module les actions quotidiennes.
Cependant, des recherches antérieures ont établi que ce n’est pas toujours le cas. Parfois, l’acétylcholine initie la libération de dopamine directement dans le striatum, sautant apparemment plusieurs étapes du processus de signalisation.
« Nous étions fascinés par cela parce que c’est un mécanisme très puissant, mais comment cela fonctionne réellement – comment l’acétylcholine déclenche la libération de dopamine, ce modulateur très important qui régule les commandes dans le striatum, était inconnu », a déclaré Kaeser.
Recherche locale
Pour étudier ce phénomène chez la souris, Kaeser et son équipe ont utilisé un microscope pour analyser le tissu cérébral dans lequel le striatum avait été séparé des autres régions.
Ils ont vu des étincelles de dopamine dans les tissus, même si les dendrites et les corps cellulaires des neurones dopaminergiques du mésencéphale étaient coupés de leurs axones dans le striatum.
« C’était vraiment frappant parce que cela se produit sans corps cellulaires, donc les neurones n’ont pas leur centre de commande, et cela se produit sans stimulation ; cela se produit tout seul », a déclaré Kaeser. « Il s’agit d’un déclenchement local spontané de la libération de dopamine. »
L’équipe a ensuite établi qu’il y avait moins de signaux de dopamine que de signaux d’acétylcholine dans le striatum, mais chaque signal de dopamine est plus puissant et se propage sur une plus grande surface du cerveau, ce qui indique qu’il existe un signal de propagation lorsque l’acétylcholine déclenche la libération locale de dopamine.
Dans une autre série d’expériences, les chercheurs ont exploré les machines impliquées. Des études antérieures ont révélé que les axones des neurones dopaminergiques ont peu de sites de libération de dopamine, qui sont utilisés lorsque le corps cellulaire initie un potentiel d’action.
Kaeser et son équipe ont montré que ces mêmes sites sont responsables de la libération locale de dopamine provoquée par l’acétylcholine.
Ensuite, les chercheurs ont mené des expériences au cours desquelles ils ont soit activé des neurones à acétylcholine, soit insufflé un médicament qui agit comme de l’acétylcholine directement sur les axones dopaminergiques. Lorsqu’ils ont fait cela, l’acétylcholine a induit des potentiels d’action dans les neurones dopaminergiques qui ont propagé le signal et provoqué la libération de dopamine.
L’acétylcholine a initié ces potentiels d’action en se liant aux récepteurs de l’acétylcholine sur les axones des neurones dopaminergiques.
« C’est vraiment le cœur du mécanisme : il vous dit que fournir de l’acétylcholine est suffisant pour déclencher un potentiel d’action hors de l’axone, vous n’avez donc pas besoin des dendrites du neurone », a déclaré Kaeser.
Dans une dernière série d’expériences, l’équipe a étudié les signaux de dopamine et d’acétylcholine dans le cerveau lorsque les souris se déplaçaient dans l’environnement.
Les chercheurs ont découvert que les deux signaux étaient en corrélation avec la direction dans laquelle la tête de la souris se déplaçait et que l’apparition des signaux d’acétylcholine se produisait juste avant celle des signaux de dopamine.
Lorsque les chercheurs ont interféré avec les récepteurs de l’acétylcholine sur les neurones dopaminergiques pour perturber la signalisation, les niveaux de dopamine dans le striatum de la souris ont chuté.
« Cela fournit la preuve que ce mécanisme joue également in vivo, bien que des recherches supplémentaires soient nécessaires pour comprendre comment il affecte la fonction striatale et le comportement de la souris », a déclaré Kaeser.
La grande image
Bien que ce mécanisme localisé ne soit qu’un des trois types de déclenchement des neurones dopaminergiques dans le cerveau, Kaeser le considère comme un mécanisme important, notamment parce qu’il remet en question la pensée conventionnelle sur la façon dont les neurones envoient et reçoivent des signaux.
« Je pense que l’idée la plus importante qui découle de ce travail est qu’un système de signalisation local peut initier un potentiel d’action dans l’axone, qui est une structure de sortie », a déclaré Kaeser. « Cela va à un principe de base très ancien du fonctionnement des neurones. »
Il est possible, a ajouté Kaeser, que le même mécanisme soit utilisé par d’autres axones dans tout le cerveau, en particulier ceux dotés de récepteurs à l’acétylcholine. « Nous n’avons pas encore de preuve directe de cela, mais je pense que nous devrons peut-être repenser la façon dont les neurones intègrent les signaux sur la base de ce travail. »
« Maintenant que nous avons des preuves claires que cela se produit, nous pouvons poser d’autres questions pour savoir si ce type de signalisation se produit réellement plus fréquemment que nous ne le pensions. Nous ne voyons peut-être que la pointe de l’iceberg », a ajouté l’auteur principal Changliang Liuchercheur en neurobiologie au HMS.
Liu veut comprendre pourquoi ce mécanisme localisé de libération de dopamine est nécessaire et quels avantages il offre par rapport à la libération de dopamine initiée par le corps cellulaire.
Kaeser souhaite également explorer s’il est possible d’inverser complètement la directionnalité des neurones dopaminergiques en envoyant un signal de l’axone vers le corps cellulaire et les dendrites. Si une telle inversion pouvait se produire, cela bouleverserait davantage la vision classique du fonctionnement des neurones.
Bien que l’étude ait été réalisée sur des souris, Kaeser a noté que les composants du mécanisme sont conservés dans toutes les espèces et sont présents chez l’homme, ce qui suggère que le mécanisme peut également être présent.
Si le mécanisme est confirmé chez l’homme, les résultats pourraient éventuellement éclairer le développement de nouveaux traitements pour les troubles neurodégénératifs qui affectent le mouvement, comme la maladie de Parkinson.
Dans la maladie de Parkinson, les neurones dopaminergiques commencent à se décomposer et les niveaux de dopamine chutent, entraînant des difficultés de marche, d’équilibre et de coordination, entre autres symptômes.
Les chercheurs pourraient être en mesure de comprendre, par exemple, comment utiliser les neurones à acétylcholine comme source de dopamine dans le striatum, une stratégie qui pourrait être utilisée pour restaurer les niveaux de dopamine en baisse.
« Si nous pouvons définir comment les systèmes dopaminergique et acétylcholine interagissent, nous comprendrons certainement mieux ce qui se passe lorsque vous retirez des neurones dopaminergiques », a déclaré Kaeser, une étape qui « est vraiment importante pour comprendre et traiter la maladie de Parkinson ».
La source: HMS
