De nouvelles recherches suggèrent un moyen de retourner le SRAS-CoV-2 contre lui-même.
Coronavirus – impression artistique. Crédit image : geralt via PixabayLicense gratuite
Les scientifiques ont découvert une nouvelle façon possible de combattre le COVID-19 en retournant une partie du SRAS-CoV-2 contre lui-même.
Cette nouvelle stratégie est prometteuse chez la souris et dans les cellules humaines dans une boîte de laboratoire, selon l’équipe dirigée par des chercheurs de l’Institut Blavatnik de la Harvard Medical School et du Boston Children’s Hospital.
L’étude offre une approche innovante aux scientifiques travaillant au développement de médicaments qui attaquent le SRAS-CoV-2 et d’autres virus nocifs. De tels médicaments pourraient fonctionner sur de nombreuses variantes du SRAS-CoV-2 car la stratégie cible une partie du génome viral qui ne mute pas souvent.
Les découvertes ont été rapportées dans PNAS.
« Malgré le déploiement réussi de vaccins contre le COVID-19, le monde a encore un besoin urgent de thérapies efficaces qui arrêtent l’infection dans son élan », a déclaré le co-premier auteur Setu Vora, chercheur en chimie biologique et pharmacologie moléculaire dans le laboratoire de Hao Wu à HMS et Boston Children’s. « Ce serait incroyable si cette stratégie pouvait finalement être exploitée dans un nouveau traitement. »
Le traitement expérimental décrit dans la présente étude, ainsi que tous les autres qu’il pourrait inspirer, est encore loin d’atteindre les lits d’hôpitaux et les tablettes des pharmacies. Il doit passer par d’autres études sur les animaux et des essais cliniques sur l’homme pour démontrer s’il serait sûr et efficace chez l’homme.
« Plus largement, à l’avenir, nous espérons que nos découvertes fourniront des informations sur la pathogenèse virale et les stratégies thérapeutiques en général », a déclaré le co-auteur principal. Wuprofesseur Asa et Patricia Springer de biologie structurale et professeur de chimie biologique et de pharmacologie moléculaire au HMS et au Boston Children’s.
Comment ça fonctionne
Lorsqu’il infecte une cellule hôte, qu’elle soit humaine ou murine, le SRAS-CoV-2 établit un équilibre entre permettre à la cellule de continuer à fabriquer ses propres protéines vitales et manipuler la cellule pour qu’elle produise des protéines virales qui forment des copies du SRAS-CoV -2 à la place.
L’équilibre garantit que la cellule produit juste assez de ses propres protéines pour rester en vie tout en consacrant la majeure partie de son énergie à la réplication du virus, qui peut ensuite infecter davantage de cellules.
L’équipe de recherche a découvert que deux parties du virus contribuent à cet équilibre.
L’une, une protéine virale appelée Nsp1, réduit la capacité de la cellule à fabriquer n’importe quelle protéine.
L’autre, un minuscule segment d’ARN viral appelé boucle souche 1, sert de carte d’accès pour passer Nsp1 et demander à la cellule de fabriquer plus de protéines virales.
Les chercheurs voulaient révoquer cet accès.
Ils ont conçu un court morceau d’une molécule semblable à l’ARN, appelée oligonucléotide antisens, ou oligo en abrégé, qui se fixe à la tige-boucle 1 et la bloque.
L’équipe soupçonnait que la dissimulation de la carte d’accès ferait en sorte que Nsp1 arrête la production de protéines virales parallèlement à la production de protéines de la cellule hôte, a déclaré Vora. Comme la cellule produisait moins de protéines virales, l’infection diminuerait.
Essentiellement, la thérapie inciterait le SRAS-CoV-2 à se contrecarrer.
« Une fois que l’oligo se lie, la tige-boucle 1 ne peut plus fonctionner. Le virus est arrêté par son propre Nsp1 », a déclaré Wu.
Promesse précoce
L’équipe a testé le traitement dans des plats de laboratoire de cellules humaines et chez des souris conçues pour avoir des récepteurs ACE2 humains, les protéines de surface cellulaire que le SRAS-CoV-2 utilise pour se verrouiller et pénétrer dans les cellules.
Comme on l’espérait, les cellules traitées produisaient environ un quart du nombre de virus que les cellules non traitées, et les souris traitées étaient protégées contre la mort d’une infection par le SRAS-CoV-2. Alors que seulement 20 % des souris non traitées ont survécu à l’infection, 60 % de celles qui ont reçu les oligos se sont rétablies. Les souris traitées ont également perdu moins de poids pendant l’infection que les souris non traitées.
« La thérapie a empêché le virus d’échapper à sa propre suppression traductionnelle », a déclaré le co-premier auteur Pierre Fontana, chercheur en chimie biologique et pharmacologie moléculaire au laboratoire Wu. « Il a inhibé la réplication virale. »
Parce que Nsp1 est elle-même une protéine virale, les cellules traitées en font probablement moins aussi, spécule l’équipe. Au fil du temps, proposent-ils, l’étranglement de Nsp1 devrait s’atténuer et les cellules pourraient à nouveau fabriquer des quantités saines de leurs propres protéines.
Prochaines étapes
L’idée derrière les antiviraux SARS-CoV-2 actuellement sur le marché est de rendre plus difficile la réplication du virus dans le corps, réduisant ainsi la charge virale et atténuant les symptômes. La méthode de l’équipe vise à le faire aussi, mais d’une manière différente. Paxlovid, par exemple, une combinaison de nirmatrelvir et de ritonavir, perturbe la fonction de certaines protéines nécessaires à la réplication virale, tandis que le molnupiravir introduit des erreurs lorsqu’une cellule tente de copier le génome viral.
Un avantage unique du traitement oligo est qu’il peut décourager le virus de développer une résistance à celui-ci. Parce que le code génétique de la boucle souche 1 est si immuable d’une variante à l’autre, l’équipe prédit que s’il devait faire évoluer une mutation lui permettant d’échapper à l’oligo, cette mutation compromettrait elle-même la capacité du virus à se répliquer.
« Notre stratégie fait choisir le virus : soit être tué par notre oligo, soit évoluer pour devenir moins hostile aux cellules humaines », a déclaré Vora.
L’étude fournit une autre longueur d’avance aux chercheurs qui la poursuivent. Les oligos sont déjà utilisés dans une douzaine de médicaments approuvés par la FDA pour les patients présentant des mutations génétiques spécifiques qui causent certains types de cancer du cerveau, de cancer du sein, d’hypercholestérolémie héréditaire, de dystrophie musculaire et d’autres maladies.
La source: HMS
