Les chercheurs de l’UC San Francisco ont utilisé deux nouvelles molécules, dont l’une est actuellement en essai clinique en oncologie, pour concevoir une bithérapie pour le trouble de la consommation d’alcool (AUD), sans les effets secondaires ni les complications associés aux schémas thérapeutiques actuels. L’approche a eu des résultats très positifs chez la souris et peut être applicable à d’autres médicaments qui font souvent l’objet d’abus.
À la base de la réflexion de l’équipe se trouve l’idée que l’AUD et d’autres troubles liés à l’abus de substances sont le résultat de voies renforcées dans le cerveau et que ces voies peuvent être bloquées ou redirigées, mettant fin aux envies de fumer et au comportement habituel.
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« Les troubles liés à la consommation d’alcool sont vraiment un processus d’apprentissage et de mémoire inadaptés », a déclaré Dorit Ron, PhD, professeur de neurologie et auteur principal de l’étude, publiée dans Communication Nature. « L’alcool est gratifiant, et nous apprenons à associer l’alcool, et même l’environnement dans lequel nous buvons de l’alcool, avec cette récompense. »
Les options pharmaceutiques actuelles pour l’AUD tentent de changer le comportement en faisant de la consommation d’alcool une expérience désagréable et certaines exigent que les patients s’abstiennent pendant plusieurs jours avant de commencer le traitement.
Depuis 2010, Ron, qui est également professeur au Weill Institute for Neurosciences, a adopté une approche différente, étudiant le rôle de l’enzyme mTORC1 dans la création de ces souvenirs et associations, dans le but de créer un médicament efficace qui peut traiter le causes neurologiques de l’AUD.
Habituellement, mTORC1 est impliqué dans la plasticité cérébrale, aidant à créer des connexions entre les neurones qui renforcent la mémoire. Dans précédent travail, Ron a montré que la consommation d’alcool active l’enzyme dans le cerveau.
Ron a aussi montré que le blocage de l’activité de mTORC1 avec la rapamycine, un composé approuvé par la FDA, utilisé pour traiter certains types de cancer et supprimer la réponse immunitaire chez les patients transplantés, peut arrêter les fringales chez les souris conçues pour les troubles liés à la consommation d’alcool. Mais mTORC1 contribue à une multitude d’autres tâches corporelles liées au métabolisme et à la fonction hépatique, et les personnes qui le prennent pendant une période prolongée développent souvent une toxicité hépatique, une intolérance au glucose et d’autres effets secondaires.
Pour certains de ses travaux précédents, Ron avait fait équipe avec Kevan Shokat, PhD, professeur de pharmacologie moléculaire cellulaire, qui avait créé RapaLink-1, une molécule similaire à la rapamycine, qu’il a conçue spécifiquement pour garder une emprise sur mTORC1 et le maîtriser complètement. Une version du médicament est actuellement testée dans des essais cliniques en oncologie.
La pensée de Shokat était que, puisque Ron ne s’intéresse qu’à l’activité de mTORC1 dans le cerveau, c’est le seul endroit où RapaLink-1 ou la rapamycine doit être efficace. Alors Ziyang Zhang, PhD, chercheur postdoctoral dans le laboratoire de Shokat, a conçu une deuxième molécule qui se verrouillerait sur RapaLink-1 ou la rapamycine, annulant essentiellement son effet, tout en étant trop grosse pour traverser la barrière hémato-encéphalique.
En d’autres termes, Shokat a estimé que RapaLink-1 ou la rapamycine pouvaient être administrés et autorisés à circuler dans tout le corps. Une fois qu’il a eu une chance d’atteindre le cerveau, Rapablock pourrait être administré, arrêtant l’activité de Rapalink-1 partout sauf dans cette zone ciblée.
La tactique a fonctionné à merveille lorsqu’elle a été testée sur les souris par Yann Ehinger, PhD, chercheur postdoctoral dans le laboratoire de Ron. « Nous pourrions voir ces effets secondaires chez les souris qui prennent de la rapamycine ou du RapaLink-1, puis lorsque vous donnez Rapablock, c’est comme par magie, les effets secondaires ont disparu », a déclaré Ron.
Shokat a déclaré qu’une stratégie similaire était à l’étude dans le traitement d’autres affections, telles que la maladie de Parkinson. Ces essais impliquent différents médicaments, mais le principe sous-jacent est le même : un médicament produit l’effet souhaité dans le cerveau, tandis que son activité est bloquée par une molécule incapable de traverser la barrière hémato-encéphalique.
Ron pense que la lutte contre la dépendance à partir de cette perspective neurologique a un potentiel pour de larges applications. Elle note que même si nous voyons une dépendance avec un large éventail de molécules chimiques – alcool, nicotine, cocaïne, opiacés, etc. – le comportement addictif qui en résulte est le même.
« C’est vraiment assez frappant », a-t-elle déclaré, ajoutant que tout un corpus d’études indique la possibilité que mTORC1 soit une sorte de supermolécule activée par tous les médicaments mal utilisés. « Si c’est vrai », a déclaré Ron, « Cela suggère que cette approche peut également être appliquée à d’autres drogues d’abus, résolvant essentiellement le problème de la toxicomanie. »
La source: UCSF
