Les enfants atteints d’une maladie génétique dévastatrice caractérisée par un handicap moteur grave et un retard de développement ont connu des améliorations parfois spectaculaires dans un essai de thérapie génique lancé à l’hôpital pour enfants Benioff de l’UC San Francisco.
L’essai comprend sept enfants âgés de 4 à 9 ans nés avec un déficit en AADC, une enzyme impliquée dans la synthèse des neurotransmetteurs, en particulier de la dopamine, qui les rend incapables de parler, de se nourrir ou de relever la tête. Six des enfants ont été traités à l’UCSF et un au Ohio State Wexner Medical Center.
Un gène corrigé est placé dans le mésencéphale d’un patient présentant un déficit en AADC. Crédit image : UCSF
Les enfants de l’étude ont connu une fonction motrice améliorée, une meilleure humeur et un sommeil plus long et ont interagi plus pleinement avec leurs parents et leurs frères et sœurs. La crise oculogyre, une caractéristique du trouble impliquant un regard fixe involontaire vers le haut qui peut durer des heures et peut s’accompagner d’épisodes de type convulsif, a cessé chez tous les patients sauf un. Les résultats apparaissent dans Communication Nature.
Seuls 135 enfants dans le monde manquent de l’enzyme AADC, la maladie affectant davantage de personnes d’origine asiatique.
L’essai emprunté aux techniques d’administration de gènes utilisées pour traiter la maladie de Parkinson, mis au point par l’auteur principal Krystof Bankiewicz, MD, PhD, du département de chirurgie neurologique de l’UCSF et du Weill Institute for Neurosciences, et du département de chirurgie neurologique de l’Ohio State University. Les deux conditions sont associées à des carences en AADC, qui convertit la lévodopa en dopamine, un neurotransmetteur impliqué dans le mouvement, l’humeur, l’apprentissage et la concentration.
Vecteur viral, imagerie par résonance magnétique en temps réel, clé du succès
En traitant les deux conditions, Bankiewicz a développé un vecteur viral contenant le gène AADC. Le vecteur est infusé dans le cerveau via un petit trou dans le crâne, en utilisant l’imagerie par résonance magnétique en temps réel pour permettre au neurochirurgien de cartographier la région cible et de planifier l’insertion et la perfusion de la canule.
« Les enfants atteints d’un déficit primaire en AADC n’ont pas de copie fonctionnelle du gène, mais nous avions supposé que leur véritable voie neuronale était intacte », a déclaré le co-premier auteur. Nalin Gupta, MD, PhD, du département de chirurgie neurologique de l’UCSF et chercheur principal en chirurgie. « Ceci est différent de la maladie de Parkinson, où les neurones qui produisent la dopamine subissent une dégénérescence. »
Alors que l’essai sur la maladie de Parkinson s’est concentré sur le putamen, une partie du cerveau qui joue un rôle clé dans cette dégénérescence, Gupta a déclaré que l’essai de thérapie génique de l’AADC ciblait les neurones de la substance noire et de l’aire tegmentale ventrale du tronc cérébral, des sites qui pourraient avoir des effets plus thérapeutiques. avantages.
« L’approche pour traiter la déficience en AADC est beaucoup plus simple que pour la maladie de Parkinson », a déclaré Bankiewicz. « Dans le déficit en AADC, le câblage du cerveau est normal, c’est juste que les neurones ne savent pas comment produire de la dopamine parce qu’ils manquent d’AADC. »
Les médecins qui suivent les patients atteints d’un déficit en AADC conviennent qu’il est généralement traité avec un succès limité en gérant les symptômes, comme avec des médicaments utilisés pour la maladie de Parkinson pour augmenter la dopamine, la mélatonine pour les troubles du sommeil et les benzodiazépines pour soulager la crise oculogyre.
L’imagerie TEP a démontré une activité AADC cérébrale accrue et le dépistage des métabolites des neurotransmetteurs du liquide céphalo-rachidien après la délivrance du gène a montré des concentrations élevées, ont noté les chercheurs.
Au début de l’étude, seuls deux des sept enfants avaient un contrôle partiel de la tête, un seul pouvait atteindre ou saisir et aucun n’était capable de s’asseoir indépendamment. Six des sept ont été décrits comme irritables et tous sauf un souffraient d’insomnie. Leurs scores d’habiletés motrices de base se situaient tous dans la plage de déficience grave. Les symptômes se sont atténués après la chirurgie, à commencer par la crise oculogyre.
« Remarquablement, ces épisodes ont été les premiers à disparaître et ils ne sont jamais revenus », a déclaré Bankiewicz. « Dans les mois qui ont suivi, de nombreux patients ont connu des améliorations qui ont changé leur vie. Non seulement ils ont commencé à rire et leur humeur s’est améliorée, mais certains ont pu commencer à parler et même à marcher.
Nouveaux objectifs atteints en s’asseyant, en marchant, en se nourrissant et en parlant
Tous les patients ont connu des gains reconnaissables de la fonction motrice, qui se sont manifestés par un tonus accru et un meilleur contrôle de la tête et du tronc, ainsi que des mouvements délibérés des membres. Le contrôle de la tête a été atteint par six des sept enfants au 12e mois et quatre étaient capables de s’asseoir indépendamment à ce moment-là. De plus, à 12 mois, trois patients pouvaient atteindre et saisir et deux étaient capables de marcher avec un soutien du tronc. Deux ans et demi après la chirurgie, un patient a commencé à prendre des mesures indépendantes. Un patient était capable de parler en utilisant un vocabulaire d’environ 50 mots simples à 12 mois et un second était capable de communiquer avec un appareil d’assistance entre 12 et 18 mois après l’accouchement du gène.
Des améliorations significatives ont été signalées par les parents et les soignants dans le sommeil et l’humeur, ainsi que dans les difficultés d’alimentation, telles que les vomissements et l’obstruction des voies respiratoires supérieures en raison de sécrétions abondantes de mucus et de congestion. La procédure a été bien tolérée sans effets indésirables à court ou à long terme, mais un enfant est décédé sept mois après la chirurgie. Le patient semblait être en bonne santé et la cause du décès est « très probablement attribuable à la maladie primaire sous-jacente », ont déclaré les chercheurs.
L’étude fait suite à l’essai sur la maladie de Parkinson, qui a également montré des résultats positifs avec des durées accrues de symptômes bien contrôlés. L’équipe de Bankiewicz lancera deux nouveaux essais de thérapie génique, utilisant les mêmes techniques chirurgicales et le même vecteur viral, pour la maladie d’Alzheimer précoce et l’atrophie multisystémique, une maladie neurodégénérative rare. Les deux essais se dérouleront à l’Ohio State University et débuteront le mois prochain.
La source: UCSF
