Comment un ARN non codant de longue durée pourrait aider à améliorer les résultats de la greffe de moelle osseuse et d’organe solide.
Un ARN long non codant dont la fonction était jusqu’alors inconnue s’avère jouer un rôle essentiel dans la mobilisation de la réponse immunitaire suite à une greffe de moelle osseuse ou à une greffe d’organe solide.
Cette molécule d’ARN, cataloguée dans les bases de données scientifiques simplement comme Linc00402, aide à activer les défenseurs immunitaires connus sous le nom de cellules T en réponse à la présence de cellules humaines étrangères, selon une nouvelle étude menée par des chercheurs du Centre de cancérologie Rogel de l’Université du Michigan et Médecine du Michigan.
Crédit d’image: Michigan Medicine
L’enquête, qui comprenait des échantillons de plus de 50 patients ayant subi une greffe de moelle osseuse ou cardiaque, suggère que l’inhibition thérapeutique de l’ARN pourrait améliorer les résultats pour les receveurs de greffe. Leurs découvertes apparaissent dans Médecine translationnelle scientifique.
Auteur principal de l’étude Daniel Peltier, MD, PhD, est médecin transplanteur de moelle osseuse pédiatrique à l’UM.
«Nous voyons beaucoup de maladies du greffon contre l’hôte – ou GVHD – qui est une complication potentiellement mortelle qui peut survenir après la greffe lorsque les cellules T dans le sang du donneur voient les cellules du receveur de greffe comme des envahisseurs et les attaquent», dit-il. « Malheureusement, les médicaments que nous utilisons pour prévenir la GVHD suppriment le système immunitaire et peuvent augmenter le risque de rechute ou d’infection du cancer, et ils ont également d’autres effets secondaires. »
En plongeant profondément dans la biologie, Peltier et ses collègues espéraient trouver un moyen de cibler uniquement les composants problématiques du système immunitaire qui causent la GVHD.
L’une des raisons pour lesquelles on examine ce type particulier de molécule d’ARN est qu’elles ont tendance à être exprimées uniquement par un nombre limité de tissus dans un nombre limité de contextes, explique l’auteur principal de l’étude. Pavan Reddy, MD, directeur adjoint du Rogel Cancer Center et chef de division d’hématologie / oncologie à Michigan Medicine.
« Ainsi, contrairement à beaucoup d’ARN, qui sont exprimés dans toutes sortes de cellules par toutes sortes d’êtres vivants, les ARN longs non codants offrent la possibilité que nous puissions les cibler d’une manière relativement unique et spécifique à la maladie, » il dit.
Signification: Si les médecins peuvent trouver un moyen de mettre à zéro et de court-circuiter uniquement la tendance des lymphocytes T à devenir agressifs en réponse à la greffe, ils peuvent ne pas avoir besoin de supprimer le système immunitaire du patient d’une manière plus générale, ce qui les rend vulnérables à la transplantation. infection ou repousse de leur cancer.
Les chercheurs espèrent que les découvertes pourraient également être utilisées pour aider à prédire quels patients sont les plus susceptibles de développer une GVHD.
Trouver Linc00402
Très peu de travaux antérieurs ont été effectués pour examiner le rôle des ARN non codants dans les cellules T humaines, en particulier dans des contextes cliniquement pertinents, dit Reddy.
«Notre laboratoire étudie la greffe de moelle osseuse, qui est un processus médié par les lymphocytes T», dit-il. «En savoir plus sur le fonctionnement des cellules T nous aidera à rendre les greffes de moelle osseuse, ou toute immunothérapie, plus efficaces.»
Le projet de recherche a commencé avec une base de données d’échantillons de sang provenant d’un éventail de patients ayant subi une greffe de moelle osseuse à Michigan Medicine. Certains patients avaient des donneurs étroitement appariés, tandis que d’autres avaient ce que les médecins appellent des donneurs non appariés.
«L’idée était la suivante: si vous prenez une cellule T d’un individu et la placez dans un autre individu, qu’arrive-t-il à son profil d’ARN?» Dit Reddy.
Ensuite, en utilisant le séquençage de l’ARN, l’équipe de recherche a recherché des modèles chez les patients transplantés de moelle osseuse. Leurs résultats ont été validés dans deux autres cohortes de patients en utilisant des méthodologies différentes.
«Nous voulions nous assurer que ce que nous voyions n’était pas seulement un hasard ou un artefact d’une approche», dit Reddy. «Et c’est ainsi que nous avons trouvé cet ARN particulier, Linc00402. C’est celui qui est resté cohérent à travers les différentes cohortes que nous avons examinées et les différentes façons dont nous avons regardé les choses.
Les chercheurs en greffe de moelle osseuse ont également collaboré avec le laboratoire du co-auteur Daniel Goldstein, MD, directeur du programme Michigan Biology of Cardiovascular Aging, pour voir si les résultats sont valables pour les patients transplantés cardiaques. Et il s’avère qu’ils l’ont fait.
«Cela nous a vraiment dit que ces longs ARN non codants sont uniques aux cellules T qui répondent à l’étrangeté, à la fois dans le contexte de la greffe de moelle osseuse et de la transplantation d’organes solides», dit Reddy. «C’est précisément le genre de collaboration interdisciplinaire qui ne peut avoir lieu que dans un endroit comme la MU.»
Sonder les mystères de Linc00402
Puisque Linc00402 est mal activé en présence de cellules étrangères, les chercheurs ont également mené des expériences pour voir s’ils voyaient la même réponse en présence d’un autre type d’envahisseur: une infection virale. Mais ils n’ont pas vu des niveaux élevés d’ARN en réponse au virus.
«Cela suggère fortement que cette dérégulation est un changement que vous ne voyez que lorsque vous placez une cellule T d’un être humain dans un autre», dit Reddy.
Grâce à une série d’expériences, les chercheurs ont approfondi l’ARN et son comportement. Ils ont utilisé des outils génétiques comme CRISPR et des gapmers pour faire taire le gène qui le fabrique et des lentivirus pour l’amplifier. Et cela a révélé que Linc00402 joue un rôle clé dans la capacité des cellules T à répondre à une menace en proliférant.
En collaboration avec le laboratoire du co-auteur Arul Chinnaiyan, MD, Ph.D., directeur du Michigan Center for Translational Pathology, ils ont constaté que dans chaque cellule, l’ARN est principalement exprimé dans le cytoplasme.
«Cela nous a conduit à émettre l’hypothèse que la fonction normale de l’ARN est une aide à la signalisation cellulaire après l’activation des cellules T», ajoute Peltier.
Alors que de nombreux ARN non codants longs sont spécifiques à l’espèce et aux tissus, Linc00402 est présent et régule les mêmes fonctions chez la souris. Ce détail surprenant ouvre la voie à des études sur des modèles animaux qui pourraient accélérer les progrès de la traduction de ces découvertes de laboratoire vers le chevet du patient, disent les chercheurs. (Le fait qu’il soit conservé entre les espèces est un autre indice de son importance fonctionnelle, note Peltier.)
Alors que ces nouveaux détails sur Linc00402 apparaissent, les chercheurs proposent également de donner à l’ARN un nom plus mémorable. Dans l’étude, ils proposent de l’appeler ReLot, pour l’ARN long non codant de régulation des cellules T.
«Les scientifiques n’ont commencé que relativement récemment à décoder l’importance de certaines de ces parties du génome qui ne codent pas pour les protéines», explique Peltier. «Ce n’est vraiment que depuis le séquençage robuste du transcriptome que nous avons réalisé que les 80-90% que nous pensions être de« l’ADN indésirable »ne sont certainement pas de la poubelle.»
La source: Système de santé de l’Université du Michigan
