De tous les champignons qui vivent dans le corps humain, le plus tristement célèbre est probablement la levure Candidose. Ce cousin éloigné de la levure de boulanger est connu pour provoquer divers types de muguet qui peuvent être une nuisance majeure, mais il peut aussi conduire à une infection invasive qui peut, à l’occasion, s’avérer mortelle. Dans une étude publiée aujourd’hui dans Immunologie naturelleune équipe de recherche de l’Institut Weizmann des sciences dirigée par le professeur Jakub Abramson a découvert un mécanisme de défense jusque-là inconnu utilisé par le système immunitaire pour combattre Candidose infections.
Candidose est présent à de faibles niveaux dans le corps de la plupart des personnes en bonne santé, faisant partie du microbiome – un spectre diversifié de microbes qui résident paisiblement dans notre intestin et sur notre peau. Dans des circonstances normales, Candidose est tenue en échec par le système immunitaire, mais elle peut parfois se développer excessivement, envahir la muqueuse de la bouche, le vagin, la peau ou d’autres parties du corps. Dans les cas graves, il peut se propager à la circulation sanguine et de là aux reins. De telles infections potentiellement mortelles peuvent survenir lorsque le système immunitaire d’une personne a été affaibli, par exemple, par le SIDA ou par des médicaments immunosuppresseurs tels que la chimiothérapie anticancéreuse ou les stéroïdes. Les antibiotiques, qui éliminent de nombreuses bactéries bénéfiques de notre microbiome, peuvent également déclencher des infections locales ou invasives. Candidose éruptions en procurant à cette levure un avantage injuste vis-à-vis des autres microorganismes. C’est pourquoi, par exemple, les femmes développent parfois une mycose vaginale après avoir pris des antibiotiques.
Jusqu’à présent, les cellules immunitaires qui avaient le mérite de défendre l’organisme contre Candidose étaient les petits lymphocytes ronds de type lymphocyte T, appelés TH17. Ces cellules ont également été celles qui ont été blâmées lorsque cette défense a échoué.
Dans la nouvelle étude, le Dr Jan Dobeš, boursier postdoctoral, travaillant avec des collègues du laboratoire d’Abramson dans le département d’immunologie et de biologie régénérative de Weizmann, a découvert qu’une puissante unité commando de TH17 cellules capables de combattre Candidose ne peut pas être généré sans un soutien précoce crucial d’un contingent entièrement différent : un sous-ensemble de cellules lymphoïdes rares appelées cellules lymphoïdes innées de type 3, ou ILC3, qui expriment un gène appelé régulateur auto-immun, ou Aire
Les deux groupes de cellules appartiennent aux deux bras différents du système immunitaire qui, comme les patrouilles à pied et les unités spécialisées, unissent leurs forces contre un ennemi commun. Les Aire-ILC3 – qui font partie du bras inné le plus ancien – entrent en action presque immédiatement après avoir rencontré une menace – dans ce cas, un Candidose infection. Le THLes 17 appartiennent au bras adaptatif le plus récent du système immunitaire, qui met plusieurs jours voire plusieurs semaines à réagir, mais qui lance une attaque beaucoup plus ciblée et puissante que celle innée.
Les scientifiques ont constaté que dès que Candidose commence à infecter les tissus, les Aire-ILC3 engloutissent la levure entière, les hachent et affichent certains des morceaux de levure sur leurs surfaces. C’est ainsi que ces bits sont présentés au TH17, dont quelques-uns sont généralement de garde dans les ganglions lymphatiques, prêts pour une alerte d’infection. Ce type de présentation ordonne aux lymphocytes T spécialisés de commencer à se diviser rapidement, passant en nombre de quelques commandos isolés à plusieurs centaines, voire des milliers de Candidose-des combattants spécifiques, capables de détruire la levure aux sites d’infection.
« Nous avons identifié une arme du système immunitaire auparavant non reconnue qui est indispensable pour orchestrer une réponse efficace contre l’infection fongique », a déclaré Abramson.
Abramson est devenu intrigué par Candidose parce qu’il entraîne souvent des infections chroniques graves chez les personnes atteintes d’un syndrome auto-immun rare causé par des défauts du système Aire gène. Le laboratoire d’Abramson avait mené des études approfondies sur ce gène, aidant à clarifier son rôle dans la prévention des maladies auto-immunes. Cette recherche, ainsi que des études menées par d’autres scientifiques, ont montré que Aire-les cellules d’expression dans le thymus ordonnent aux cellules T en développement de s’abstenir d’attaquer les propres tissus du corps. Lorsque Aire est défectueux, les lymphocytes T ne reçoivent pas les instructions appropriées, provoquant par conséquent une auto-immunité généralisée qui fait des ravages dans plusieurs organes du corps. Mais une énigme subsistait : pourquoi Aire-les patients déficients souffrant d’un syndrome auto-immun dévastateur développent également des Candidose infections ?
Tout en essayant de terminer le Aire puzzle, Dobeš et ses collègues ont découvert qu’en dehors du thymus, Aire est également exprimé dans un petit sous-ensemble d’ILC3 dans les ganglions lymphatiques. Les chercheurs ont ensuite modifié génétiquement deux groupes de souris : l’une n’avait pas Aire dans le thymus, et l’autre groupe en manquait dans les ILC3 des ganglions lymphatiques. Le premier groupe a développé une auto-immunité mais a réussi à combattre Candida. En revanche, ceux du deuxième groupe, ceux qui n’ont pas Aire dans les ILC3, ne souffraient pas d’auto-immunité, mais étaient incapables de générer de nombreux Candidose-spécifique TH17s. Par conséquent, ils n’ont pas réussi à éliminer efficacement Candidose infections. Autrement dit, sans Aire– exprimant les ILC3, les lymphocytes T spécialisés nécessaires à la lutte Candidose n’ont pas été produits en nombre suffisant.
« Nous avons trouvé un tout nouveau rôle pour Airecelui qu’il joue dans les ganglions lymphatiques – activant un mécanisme qui augmente le nombre de Candidose-combattre les lymphocytes T », explique Dobeš.
Ces découvertes ouvrent de nouvelles directions de recherche qui, à l’avenir, pourraient aider à développer de nouveaux traitements pour les Candidose, et peut-être pour d’autres infections fongiques. Le mécanisme nouvellement découvert pourrait, par exemple, aider à produire un grand nombre de Candidose-cellules T combattantes pour être utilisées en thérapie cellulaire. Et si les scientifiques identifient un jour les signaux par lesquels les Aire-ILC3 stimulent la prolifération des lymphocytes T, ces signaux eux-mêmes pourraient constituer la base de nouvelles thérapies.
Les participants à l’étude comprenaient également Osher Ben-Nun, Amit Binyamin, le Dr Yael Goldfarb, le Dr Noam Kadouri, Yael Gruper, Tal Givony et Itay Zalayat du département d’immunologie et de biologie régénérative de Weizmann ; le Dr Liat Stoler-Barak et le professeur Ziv Shulman du département d’immunologie des systèmes ; Katarína Kováčová, Helena Böhmová et Evgeny Valter de l’Université Charles, Prague ; Bergithe E. Oftedal et le professeur Eystein S. Husebye de l’Université de Bergen, Norvège ; et le Dr Dominik Filipp de l’Institut de génétique moléculaire de l’Académie tchèque des sciences de Prague.
Les recherches du professeur Jakub Abramson sont soutenues par le fonds de dotation Dr Dvora et Haim Teitelbaum ; la Fondation Sy Syms ; et le Fonds du 75e anniversaire de David E. Stone et Sheri Hirschfield Stone. Le professeur Abramson est titulaire de la chaire professorale Eugene et Marcia Applebaum.
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