Les microbes qui nous rendent malades ont souvent des moyens d’échapper à nos attaques contre eux. La principale de ces stratégies est peut-être une matière grasse collante ressemblant à une armure, appelée matrice de biofilm, qui renferme des grappes d’organismes pathogènes.
Cette défense fonctionne, parfois de manière tragique. Par exemple, les biofilms se forment facilement et de manière invisible sur les dispositifs médicaux tels que les cathéters et les implants et sont très résistants aux médicaments qui pourraient autrement les traiter. Les infections qu’ils causent coûtent des dizaines de milliers de vies et des milliards de dollars par an aux États-Unis
« Il n’y a pas d’antimicrobiens approuvés pour traiter les biofilms. La seule façon de traiter un biofilm est de le retirer physiquement du corps », explique David Andes, professeur de médecine à la faculté de médecine et de santé publique de l’Université du Wisconsin.
Dans une nouvelle étude conçue pour mieux comprendre et combattre ces structures, Andes et ses collaborateurs ont identifié certaines des protéines clés dans les biofilms du champignon. Candida albicans qui contrôlent à la fois leur résistance aux médicaments antifongiques et leur dispersion dans tout le corps.
Bien que des travaux supplémentaires soient nécessaires, les protéines nouvellement identifiées fournissent des cibles médicamenteuses potentielles pour altérer les défenses antimicrobiennes d’un agent pathogène. En fait, l’étude a révélé que Candidose qui ne pouvaient pas fabriquer certaines de ces protéines étaient beaucoup plus sensibles au fluconazole antifongique existant.
Cependant, interférer avec certaines de ces mêmes protéines a rendu les biofilms plus susceptibles de se propager aux reins dans un modèle d’infection chez le rat. Il s’agit d’une lacune que d’autres recherches devront combler.
Andes et son équipe, qui comprenait le professeur de biologie de l’Université de Géorgie, Aaron Mitchell, ont publié leurs conclusions le 29 octobre dans le journal Communications naturelles.
Candidose est un organisme énigmatique. Le champignon s’installe souvent dans et sur des personnes en bonne santé, sans effet néfaste. Mais il peut facilement infecter les individus immunodéprimés, même ceux qui sont par ailleurs en bonne santé.
Les biofilms sont constitués d’une soupe complexe de matériaux sécrétés par des cellules individuelles en leur sein, y compris des protéines. Les chercheurs ont utilisé un algorithme d’apprentissage automatique pour filtrer des centaines de ces protéines afin d’identifier les candidats probables impliqués dans la production et la fonction du biofilm. Ils ont identifié 63 protéines à approfondir.
Lorsque les chercheurs ont créé Candidose mutants incapables de fabriquer ces protéines, 13 d’entre eux sont devenus plus sensibles au fluconazole antifongique dans les tests de laboratoire.
Le laboratoire des Andes, spécialisé dans le développement de modèles animaux pour tester la résistance aux médicaments, a également étudié les protéines dans un modèle de rat impliquant des cathéters veineux. Ces cathéters, insérés dans les grosses veines, sont souvent laissés en place pendant des mois pour aider à administrer les médicaments, comme pendant un traitement de chimiothérapie. Parce qu’ils restent longtemps dans le corps, les cathéters sont susceptibles de devenir des sources d’infection.
Lorsque les chercheurs ont testé quatre des 13 mutants fongiques sensibles aux médicaments dans le modèle de rat, tous les quatre sont restés sensibles au fluconazole comme l’avaient démontré des tests de laboratoire antérieurs. Alors que l’antifongique affecte à peine la normale Candidose biofilms, il a réduit les populations de champignons mutants de 30 fois ou plus.
Les biofilms ne font pas que stimuler la résistance aux médicaments. Ils affectent tout le cycle de vie d’un agent pathogène. « La dernière étape du cycle de vie d’un biofilm est la dispersion. Les cellules quittent le biofilm et se propagent à d’autres parties du corps », explique Andes. Cette dispersion à l’échelle du corps augmente considérablement le risque d’infections.
Les chercheurs ont trouvé 17 mutants qui ont affecté ce processus de dispersion ; la plupart d’entre eux se dispersèrent plus facilement. Testés sur des rats, trois de ces mutants à forte dispersion ont conduit à une multiplication par plus de 10 de la propagation de Candidose aux reins.
Curieusement, deux des mutants étaient à la fois plus sensibles aux antifongiques et plus susceptibles de se disperser dans les reins, un mélange de résultats cliniques positifs et négatifs. Andes dit que ce chevauchement de fonctions – en partie antimicrobien, en partie contrôlant la dispersion – suggère que les protéines jouent des rôles complexes dans les biofilms.
Le laboratoire des Andes a déjà identifié un médicament qui peut interférer avec la défense du champignon. Ils ont récemment découvert que la turbinmicine antifongique – qu’Andes et ses collaborateurs ont découverte en 2020 – peut bloquer Candidosede sécréter ces protéines et d’autres composants des biofilms, ce qui rend l’agent pathogène plus sensible aux médicaments.
Ce travail a été soutenu par les National Institutes of Health (subvention R01AI073289).
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