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La libération tumorale de lactate force les cellules voisines à jouer un rôle de soutien

Écrit par abadmin

Les tumeurs peuvent forcer les cellules voisines à soutenir la croissance du cancer en libérant du lactate dans leur environnement local, selon des chercheurs de Weill Cornell Medicine. Les résultats ouvrent la voie à de futurs traitements médicamenteux qui contrecarrent ce mécanisme de défense pour aider les patients atteints de cancer.

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Vacutainers vides pour les tests sanguins. Crédit image : Piqsels, domaine public CC0

Dans l’étude, publiée dans Cell Reports, les chercheurs ont déterminé comment les tumeurs, au fur et à mesure de leur développement, recrutent des cellules voisines appelées fibroblastes pour agir comme catalyseurs. Les fibroblastes font partie du « stroma », ou tissu conjonctif des organes, et ont normalement d’importantes fonctions de réparation et d’entretien. Mais les fibroblastes associés au cancer (CAF) acquièrent des propriétés qui leur permettent d’aider les tumeurs de manière à rendre les tumeurs plus malignes et plus difficiles à tuer.

Les chercheurs ont également découvert que les médicaments anticancéreux largement utilisés, les inhibiteurs de PARP-1, imitent l’une des étapes clés du recrutement des FAC et peuvent donc souvent entraver leur propre efficacité en basculant les fibroblastes locaux vers ce mode favorisant le cancer.

« Les futures thérapies qui bloquent cet état des fibroblastes associé au cancer pourraient être utiles seules ou comme moyen d’améliorer l’efficacité des inhibiteurs de PARP-1 », a déclaré la co-auteure principale de l’étude, Maria Diaz-Meco, Homer T. Hirst III. Professeur d’oncologie en pathologie et membre du Sandra and Edward Meyer Cancer Center à Weill Cornell Medicine.

Diaz-Meco a collaboré à l’étude avec le laboratoire du co-auteur principal Jorge Moscat, également professeur Homer T. Hirst III d’oncologie en pathologie et membre du Meyer Cancer Center de Weill Cornell Medicine. Les co-premiers auteurs sont Juan Linares, instructeur en pathologie et médecine de laboratoire, et Tania Cid-Diaz, associée postdoctorale en pathologie et médecine de laboratoire.

Les scientifiques savent depuis des décennies que les tumeurs en développement modifient souvent leur environnement local de manière à favoriser leur propre survie et croissance. Les fibroblastes associés au cancer sont un élément central du microenvironnement tumoral dans la prostate, les poumons, le côlon et de nombreux autres types de cancer. Le ciblage de ces cellules est donc considéré comme une approche complémentaire prometteuse au traitement standard du cancer – et qui pourrait fonctionner très largement contre des cancers d’origines cellulaires et génétiques différentes.

« Les fibroblastes associés au cancer soutiennent la croissance tumorale en fournissant des facteurs de croissance et des métabolites essentiels à la tumeur, en repoussant les cellules immunitaires antitumorales et de nombreuses autres manières », a déclaré Moscat. « Le résultat est une tumeur qui est plus maligne et résistante au traitement. »

Les laboratoires Moscat et Diaz-Meco ont découvert il y a plusieurs années que p62, une protéine produite dans les fibroblastes, supprime normalement l’état CAF, bien que de nombreuses tumeurs trouvent un moyen de restaurer cet état en réduisant la production de fibroblastes p62. Dans la nouvelle étude, ils ont montré que les tumeurs y parviennent en sécrétant des niveaux élevés d’un composé organique appelé lactate, également connu sous le nom d’acide lactique.

Le lactate est un sous-produit normal de certains processus de production d’énergie dans les cellules – processus qui sont souvent hyperactifs dans les tumeurs. Dans des expériences avec des cellules cancéreuses de la prostate, les chercheurs ont détaillé la chaîne moléculaire d’événements par lesquels le lactate sécrété par la tumeur perturbe le métabolisme normal des fibroblastes, entraînant une diminution de l’activité du gène p62 et l’activation de l’état CAF permettant la tumeur.

En soi, la découverte est importante car elle éclaire une voie majeure favorisant le cancer, qui en principe peut être ciblée avec de futurs médicaments en tant que stratégie de traitement autonome ou complémentaire.

Mais il y avait une deuxième découverte surprenante. Une étape clé menant de la sécrétion de lactate tumoral à la suppression du fibroblaste p62 s’est avérée être l’inhibition de PARP1, une enzyme de réparation de l’ADN. Une classe de médicaments anticancéreux appelés inhibiteurs de PARP1 a le même effet, ce qui suggère que ces médicaments pourraient agir en partie contre eux-mêmes en créant un microenvironnement plus favorable aux tumeurs.

Les chercheurs ont confirmé dans des cellules cancéreuses et des modèles de souris que l’olaparib, un inhibiteur de PARP1, réduit p62 dans les fibroblastes et les pousse dans l’état CAF, ce qui rend les tumeurs plus résistantes à l’effet anticancéreux primaire du médicament.

Ainsi, selon les chercheurs, les futurs traitements qui reprogramment les cellules CAF à un état non cancéreux ou empêchent leur développement pourraient grandement améliorer l’efficacité anti-tumorale des inhibiteurs de PARP1.

« Nous étudions actuellement plusieurs thérapies potentielles bloquant les CAF dans nos laboratoires », a déclaré Moscat.

La source: L’Université de Cornell




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