Grâce à des techniques de pointe, des chercheurs de Weill Cornell Medicine et du Memorial Sloan Kettering Cancer Center ont visualisé la structure d’un récepteur ciblé par une immunothérapie anticancéreuse. Cette découverte pourrait aider les scientifiques à améliorer ce type de traitement contre le cancer.
Analyser des échantillons dans un laboratoire. Crédit image : PxiciCC0 Domaine public
L’étude, publié dans Science Advances, ont utilisé la cryo-microscopie électronique (cryo-EM) pour révéler la structure intégrale du récepteur du facteur de nécrose tumorale induit par les glucocorticoïdes (GITR), une avancée par rapport aux études précédentes qui examinaient des fragments de la protéine. Les travaux montrent également comment le récepteur interagit avec un anticorps thérapeutique et le partenaire protéique naturel du récepteur appelé ligand.
L’approche utilisée peut faciliter des études similaires d’autres récepteurs du facteur de nécrose tumorale (TNF), qui jouent un rôle crucial dans le système immunitaire et la santé humaine.
« La famille des récepteurs du TNF est vaste et leurs structures sont étudiées depuis environ 30 ans à l’aide de la cristallographie aux rayons X », a déclaré le co-auteur principal. Joël Meyerson, professeur adjoint de physiologie et de biophysique à Weill Cornell Medicine. «Ces travaux antérieurs ont fourni des informations précieuses sur des parties des récepteurs. Grâce à la cryo-EM, nous avons pu pour la première fois examiner un récepteur TNF de pleine longueur. »
Lorsque GITR est activé, il désactive les cellules immunitaires qui suppriment la réponse immunitaire. Ainsi, GITR est une cible prometteuse pour les immunothérapies anticancéreuses qui visent à activer les réponses immunitaires qui détruisent les tumeurs. Des études précliniques d’anticorps ciblant GITR ont montré qu’ils peuvent traiter avec succès les cancers des ganglions lymphatiques, de la peau et du côlon.
Aujourd’hui, les cliniciens testent des thérapies anti-GITR dans des essais cliniques sur l’homme.
« Les récepteurs de la nécrose tumorale sont des cibles importantes pour les thérapies anticancéreuses anti-tumorales », a déclaré le co-auteur principal Changhao He, titulaire d’un doctorat. étudiant à la Weill Cornell Graduate School of Medical Sciences. « Etudier comment ils sont naturellement activés ou comment les traitements aux anticorps anti-TNF les activent est crucial. »
À l’aide de cryo-EM, l’équipe a révélé que le récepteur GITR intact se forme à partir de deux copies de la protéine GITR en forme de croissant. La résolution de la structure du récepteur avec un anticorps a donné de nouvelles perspectives. L’équipe a également comparé l’activité de l’anticorps et du ligand.
« Nous avons pu montrer que l’anticorps imite en fait le ligand pour piloter la signalisation immunitaire », a déclaré Meyerson. Le ligand et l’anticorps provoquent le regroupement des récepteurs.
« Les immunologistes pensent que le regroupement des récepteurs améliore la signalisation en aval », a-t-il déclaré. « Notre étude fournit des preuves à l’appui de cette hypothèse. »
« Comprendre le mécanisme derrière l’activité des médicaments en développement clinique est essentiel pour assurer leur succès thérapeutique », a déclaré le co-auteur principal Taha Merghoub, professeur de recherche en immunologie en médecine à Weill Cornell Medicine et immunologiste du cancer au Ludwig Collaborative Laboratory à Memorial. Sloan Ketering.
« Travailler en collaboration dans plusieurs disciplines, comme nous l’avons fait avec le Dr Meyerson, assurera un développement plus rapide d’approches basées sur les mécanismes pour améliorer les interventions thérapeutiques actuelles et futures potentielles », a déclaré Merghoub.
Maintenant que Meyerson et ses collègues savent que le regroupement des récepteurs peut piloter la signalisation immunitaire, ils veulent en savoir plus sur son fonctionnement. Ils prévoient également d’utiliser la cryo-EM pour étudier davantage de récepteurs du TNF afin de déterminer s’ils utilisent également ce mécanisme de signalisation ou d’autres.
Cela peut également offrir de nouvelles perspectives que les développeurs de médicaments peuvent utiliser pour améliorer ou tester ces thérapies.
« La biologie structurelle fait de plus en plus partie du développement de la thérapie », a déclaré Meyerson. « J’espère que cette étude donnera aux développeurs de médicaments un autre angle à considérer. »
La source: L’Université de Cornell
